《Journal of Catalysis》：Photoredox-catalyzed three-component cyanoalkylation of glycine derivatives: Enabled by dual nitrogen-centered radicals
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光催化三组分反应通过还原和氧化过程生成两种氮中心自由基，实现C–C键断裂和α-氨基烷基自由基的协同作用，完成烯烃双官能化合成含氰基团的N-芳基甘氨酸衍生物，条件温和且底物广泛。
邹文琳|关志|何艳红
中国重庆市西南大学化学与化学工程学院应用化学重点实验室，重庆400715
摘要
我们开发了一种光氧化还原催化的三组分反应，通过光催化剂的顺序还原和氧化过程生成两种不同的氮中心自由基。该转化包括C–C键断裂和α-氨基烷基自由基的生成，这两个步骤同时发生，使得烯烃能够发生双官能化，在N-芳基甘氨酸衍生物的α-C(sp3)–H位点实现N-α-烷基化。这种方法为合成含有多种官能团的非天然氨基酸提供了一种新的途径。该反应在温和条件下进行，底物范围广泛，便于制备含有氰基烷基的N-芳基甘氨酸衍生物。
引言
氮中心自由基（NCRs）具有多样的反应路径和广泛的应用前景，是合成含氮化合物的宝贵中间体[1]、[2]、[3]、[4]、[5]。尽管历史上由于缺乏在温和条件下生成它们的可靠方法，它们的应用受到限制，但光氧化还原催化领域的最新进展为这些自由基的制备提供了有效途径[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]。利用光催化剂的氧化还原性质，现在可以在可见光照射下高效生成NCRs，从而深入探索它们的反应性和合成应用（图1a）。
烷基腈是一类常见的含氮化合物，在各种天然产物和小分子药物中广泛存在[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]。由于其独特的反应性和转化潜力，它们在精细化工和制药行业中得到广泛应用，引起了研究人员的广泛关注。然而，这些化合物的合成仍然是一个挑战。自从Zard小组首次通过环丁酮亚砜亚胺和羧甲基肟衍生的亚氨基自由基进行β-断裂生成γ-氰基烷基自由基以来[25]，这类酯类已成为在过渡金属或光氧化还原催化下生成含腈基烷基自由基的强大前体[26]、[27]、[28]、[29]。近年来，多个研究小组利用环酮肟酯在光氧化还原催化方面取得了突破性进展[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]、[41]、[42]，显著推动了这些化合物在有机合成领域的发展和应用。
此外，具有氧化活性的N-芳基甘氨酸酯衍生物可以通过氧化生成氮中心自由基，随后脱质子形成烷基自由基，在合成具有新颖侧链的非天然氨基酸方面引起了广泛关注。例如，利用具有氧化活性的酯类[43]和Katritzky盐[44]实现N-末端α-C(sp3)–H烷基化，使用环酮肟酯[33]、[39]进行双氟烯基化反应，以及涉及多种远端烷基自由基的方法[46]、[47]、[48]。
另外，烯烃的双官能化是构建复杂分子结构的有效策略[49]、[50]。近年来，多个研究小组通过烯烃双官能化实现了N-芳基甘氨酸衍生物的修饰[48]、[51]、[52]、[53]、[54]、[55]、[56]、[57]。这些反应显著扩展了氨基酸衍生物的多样性和结构复杂性。虽然已有报道指出环酮肟酯与N-芳基甘氨酸之间的反应[33]、[39]，但现有方法仅限于两组分体系。在此，我们提出了一种在可见光作用下进行的三元反应，涉及环酮肟酯、N-芳基甘氨酸衍生物和烯烃（图1c）。该转化巧妙地实现了烯烃的双官能化——具体表现为通过环酮肟酯的还原断裂和N-芳基甘氨酸衍生物的氧化分别生成的自由基依次与烯烃加成，从而实现了N-α-烷基化。这一策略利用了两种不同NCR的生成，在氧化还原中性条件下直接官能化C(sp3)–H键，为合成具有复杂侧链的非天然氨基酸衍生物提供了一条新途径。
结果与讨论
我们首先选择了易于获取的环酮肟酯1a、N-苯基甘氨酸乙酯2a和1,1-二苯乙烯3a作为模型底物，以优化反应条件。经过研究各种影响反应的因素后，确定了最佳条件：使用fac-Ir(ppy)?作为光催化剂，K?PO?作为碱，DMF作为溶剂，并在氩气氛围下使用9 W蓝色LED光源进行反应。
结论
总之，我们开发了一种可见光驱动的三组分反应，能够从环酮肟酯、烯烃和N-芳基甘氨酸酯衍生物成功构建C(sp3)–C(sp3)键。该方法通过亚氨基自由基诱导的C–C键断裂/自由基加成/自由基交叉偶联级联反应实现，高效合成了一系列含有氰基的N-芳基甘氨酸酯，对官能团的耐受性广。该反应具有高效性和可靠性。
实验部分
在过干燥的Schlenk管中加入底物1（0.15 mmol，1.5当量）、甘氨酸衍生物2（0.1 mmol，1.0当量）、K?PO?（0.2 mmol，2.0当量）和fac-Ir(ppy)?（2 mol%）。然后用干燥的氩气对Schlenk管进行三次加压/减压处理。在氩气保护下，加入3（0.3 mmol，3.0当量）和DMF（1.0 mL），并在9 W蓝色LED光源下搅拌反应混合物12小时。反应完成后，加入水。
作者贡献声明
邹文琳：撰写初稿、方法学设计、实验研究。关志：撰写、审稿与编辑、资金申请、概念构思。何艳红：审稿与编辑、指导、资金申请、概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
我们感谢中国国家自然科学基金（编号22378334和22477103）以及西南大学2035年创新研究试点计划（SWU-XDZD22007）的财政支持。
