《Journal of Chromatography A》：Screening terpene-based eutectic solvents for bisphenol A extraction from plastic-packed dairy products and water storage tanks: COSMO-RS and quantum chemistry calculations
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双酚A（BPA）的萜烯基水合溶剂（HESs）高效萃取方法及环境评估研究。采用COSMO-RS计算筛选出薄荷醇与辛酸酸（2:1）最优溶剂组合，实验验证提取效率达75%，检测限0.05 μg/L，并拓展至乳制品和复杂水样分析。通过量子化学计算验证氢键稳定性，结合AGREE等工具评估环境友好性，得分0.61-65.0。
Nazir Fattahi|Parvin Zohrabi|Pouya Karimi|Filipe Hobi Bordón Sosa|Beshare Hashemi|Fereshteh Shiri
伊朗克尔曼沙赫医科大学健康研究所环境健康决定因素研究中心（RCEDH），克尔曼沙赫
摘要
双酚A（BPA）在全球塑料和聚合物工业中得到广泛应用。由于其潜在的渗入水、土壤和食物链的能力，其毒性引发了健康和环境方面的担忧。本研究旨在利用COSMO-RS（一种计算机模拟预测方法）筛选出最有效的基于萜烯的疏水性共晶溶剂（HESs），以提取BPA，从而减少大量试错实验的需要。我们还通过量子化学计算评估了HESs的提取效率。实验验证表明，由薄荷醇与辛酸（2:1）组成的HES是效率最高的溶剂。最佳提取条件为：95 μL薄荷醇与辛酸（2:1）、100 μL 4.5 M KOH和100 μL 5.0 M HCl。在可调节pH值的提取过程中，最大提取回收率为75%，检测限为0.05 μg/L。随后使用AGREE、AGREEprep和蓝色适用性等级指数评估了该方法的环境影响和适用性，得分分别为0.61、0.66和65.0。
引言
尽管浓度较低，但微污染物已成为近期的重要问题，这些污染物来源于农药、药品、增塑剂和个人护理产品。双酚A（BPA）是塑料工业中广泛使用的化学物质，它作为一种微污染物进入水生环境，引起了公众的关注[1]。美国环境保护署将人体内BPA的临界限值设定为50 μg/Kg[2]。长期接触低浓度的BPA可能对健康构成风险。作为内分泌干扰物，BPA会损害免疫系统和生殖系统[3]。此外，糖尿病、肥胖和心脏病等健康问题也与BPA有关[4,5]。
鉴于这些有害影响，开发有效的可持续样品制备方法（如固相提取和基于溶剂的提取技术）至关重要。然而，多步骤的制备过程、传统有机溶剂的消耗以及固相的合成和改性促使人们寻求更可持续和微型化的方法，这些方法更符合绿色化学的原则[6]。
在已报道的各种BPA提取技术中[7],[8],[9],[10],[11]，液-液微萃取（LLME）因其简单快速的提取程序、低溶剂消耗和减少废物生成等显著优势而受到关注[6,12]。此外，创新的提取溶剂有助于开发更可持续的液相微萃取方法。
共晶溶剂（ESs）是一类新型的可持续溶剂，由至少两种成分混合而成，通常包括一个氢键受体（HBA）和一个氢键供体（HBD）。通过特定的分子间相互作用（主要是氢键作用），这些混合物的熔点比其纯组分显著降低，从而在室温或接近室温时形成液体。精心选择HBA和HBD可以设计出适用于特定应用的更可持续的ESs[13]。深度共晶溶剂（DESs）由于HBA和HBD之间的固液平衡形成，其熔点降低更为显著[13,14]。
根据所使用的具体HBA和HBD，ESs可以与水混溶或不混溶。最近，我们的研究小组使用疏水性ESs（HESs）从各种实际样品中提取污染物，包括蔬菜、个人护理产品和水样，解决了ESs渗出性的主要问题[15],[16],[17],[18]。在所有报道的研究中，HESs都是通过混合低溶解度的HBA和HBD制备的。然后通过调节溶液的酸度来改变溶剂的疏水性。
迄今为止，已经有多种HESs被用于从不同基质中提取BPA。例如，Ferreira等人[19]制备了三种基于薄荷醇（Ment）的HESs，分别与乙酸（AcetA）、癸酸（DecA）和十二烷酸（DoDecA）结合，用于从污泥样品中提取BPA。在测试的HESs中，Ment: AcetA因粘度较低而被选中，这使其更适合用于GC-MS分析。尽管AcetA的logP值较低（-0.28），但它被选为HBA，以防止HES的保留时间与分析物重叠。同样，Cao等人[20]使用百里酚（Thym）作为HBA，与多种羧酸结合，从水样中提取BPA，获得了81%的高提取效率，其中DoDecA作为HBD。在另一项研究中，Rodríguez-Llorente等人[8]应用了COSMO-RS模型来识别43种候选溶剂中最合适的HES。尽管这些方法简单且提取效率较高，但它们仅评估了从水中提取BPA的情况，而水是一个相对简单的基质。
本研究的主要目标是开发一种简单而有效的LLME方法，该方法利用了HESs的相变行为。为此，我们设计了多种HESs，以薄荷醇（Ment）和百里酚（Thym）作为HBA，与两种不同的羧酸和醇类（包括辛酸（OctA）、癸酸（DecA）、辛醇（OctOl）和十二醇（DecOl）作为HBD）结合。选择Ment和Thym是因为它们的疏水性、氢键形成能力和环境兼容性，使其适合作为HESs的成分。此外，它们的疏水性和庞大的结构以及羟基的存在有助于与BPA形成范德华相互作用。与其他天然成分（如多元醇、糖和氨基酸）相比，萜烯的溶解度较低，有助于快速分离相。与以往仅限于从水中提取BPA的研究不同，我们的方法扩展到了更复杂的基质，包括酸奶和牛奶，以及120个实际水样。根据COSMO-RS和实验提取结果，选出了最有效的HESs。随后，我们使用量子化学计算评估了所选HESs的稳定性和氢键相互作用。为了获得最高提取效率，我们通过中心复合设计（CCD）研究了溶剂体积、碱浓度和酸体积等变量。这种综合实验-计算策略提供了对HES-分析物相互作用的深入理解，证明了该方法在水和乳制品基质中的适用性，从而提高了这种可持续提取方法的实际意义。
化学物质和仪器
BPA及其制备HESs所需的所有原料，包括薄荷醇（Ment）、百里酚（Thym）、辛酸（OctA）、癸酸（DecA）、辛醇（OctOl）和十二醇（DecOl），均从Sigma-Aldrich购买。HCl、KOH和HPLC洗脱剂由Merck提供。所有试剂均为分析级，纯度大于97%。
水样来自二十个花园住宅单元和二十个别墅单元。每个单元选取了十个塑料和金属储水罐进行采样。其中一半的储水罐位于阴凉区域。
结果与讨论
无限稀释下的活度系数（??）可以反映溶质在给定溶剂中的溶解度，可作为选择实验制备最适组分的潜在标准。对于理想溶液，??接近1；而在非理想溶液中，它偏离1[8]。使用COSMO-RS计算了含有百里酚（Thym）、薄荷醇（Ment）、辛酸（OctA）、癸酸（DecA）、辛醇（OctOl）和十二醇（DecOl）的各种HESs中BPA的??值。较低的ln ??值表示更强的相互作用。
提取条件优化
由于CCD的灵活性和稳健性，我们使用它来确定LLME过程的最佳提取条件。试验过程中，数据使用方程式5进行建模，相关系数（R2 = 0.9419），如表S2所示。
因此，在二次模型中确定的显著因素包括HES体积（X?）、KOH浓度（X?）和HCl体积
微萃取方法的验证
在优化条件下，对开发的pH可调节LLME方法的分析性能进行了测试。将七种浓度的BPA置于优化后的LLME过程中，结果显示在0.15-200 μg/L范围内具有可接受的线性，R2值为0.9975。检测限（LOD）和定量限（LOQ）分别为0.05 μg/L和0.15 μg/L，基于信噪比为3和10。
方法的环境影响评估
使用绿色化学的不同原则，通过AGREE和AGREEprep等绿色评估工具对整个分析方法和样品制备方法的环境影响进行了评估。结果用颜色代码表示，绿色表示最高分（1.0），红色表示最低分（0.0）。在AGREE中，原则3（图6a）和AGREEprep中原则1（图6b）的得分最低，这可能归因于离线分析
pH可调节LLME在乳制品和水样分析中的应用
将优化后的pH可调节LLME应用于从水样和塑料包装的乳制品（如牛奶、可可奶和咖啡奶）中提取BPA，结果总结在表5中。BPA是塑料工业中常用的单体。由于它没有与聚合物基质共价结合，因此会随时间从塑料中迁移。温度升高、塑料材料老化以及与酸和碱接触等因素会加速其迁移。
结论
本研究使用COSMO-RS筛选了基于百里酚（Thym）和薄荷醇（Ment）的HESs，用于从水样和乳制品中提取BPA。在设计和筛选的二十七种疏水性HESs中，有七种经过实验验证。实验结果表明，Thym: OctOl（1:2）、Ment: OctOl（2:1）、Ment: DecOl（2:1）和Ment: OctA（2:1）是最佳的溶剂和组合。随后通过
作者贡献
概念化：Beshare Hashemi, Parvin Zohrabi；方法学：Beshare Hashemi, Parvin Zohrabi和Nazir Fattahi；计算部分：Fereshteh Shiri, Parvin Zohrabi, Pouya Karimi和Filipe Hobi Bordón Sosa；初稿撰写：Beshare Hashemi, Fereshteh Shiri, Pouya Karimi；审阅和编辑：Beshare Hashemi和Filipe Hobi Bordón Sosa。所有作者均阅读并批准了最终稿件。
CRediT作者贡献声明
Nazir Fattahi：验证、方法学、形式分析。Parvin Zohrabi：验证、方法学、概念化。Pouya Karimi：初稿撰写、软件。Filipe Hobi Bordón Sosa：撰写-审阅与编辑、软件。Beshare Hashemi：撰写-审阅与编辑、初稿撰写、验证、监督、方法学、研究、概念化。Fereshteh Shiri：初稿撰写、验证、软件。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了伊朗德黑兰国家医学研究发展研究所（NIMAD）的Elite Researcher Grant Committee（授权号：4021421）的支持。同时，作者也感谢克尔曼沙赫医科大学研究委员会提供的财政支持（授权号：4040334）。此外，本研究部分是在CICECO-Aveiro材料研究所项目（UIDB/50011/2020，DOI）的框架内完成的。
