《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Statistically optimized orodispersible film loaded with Febuxostat nanosuspension to enhance oral bioavailability
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制备了 Febuxostat 纳米悬浮液（FBS-Ns）并将其 incorporated 到基于 Quince 种子多糖（QSP）的口腔分散薄膜（ODF）中，通过响应面法优化聚合物与增塑剂浓度，证实 ODF 可显著提高 FBS 的口服生物利用度至 147.15%，并改善溶出特性。
哈菲兹·穆罕默德·朱奈德·舒卡特 | 法蒂玛·阿克巴尔·谢赫 | 穆罕默德·塔亚布 | 西德·纳西尔·阿巴斯·布哈里 | 穆罕默德·塔希尔·哈西布 | 伊姆兰·纳齐尔 | 拉尼亚·阿卜杜勒拉赫曼·阿拉法尔 | 穆罕默德·阿卜杜勒瓦哈布·阿卜杜勒加瓦德 | 穆罕默德·M·阿尔-萨纳 | 阿米杜扎法尔·扎法尔 | 纳维德·艾哈迈德
巴基斯坦萨尔戈达大学药学院，萨尔戈达40100
摘要
本研究报道了富布索斯塔特（FBS）纳米悬浮液（FBS-Ns）的制备，并将其掺入基于天然可膨胀多糖（即榅桲籽多糖QSP）的口腔分散膜（ODF）中。采用中心复合设计方法来确定独立变量（聚合物和增塑剂浓度）对响应变量（膨胀指数、崩解时间和溶出时间）的交互作用，并选择最佳配方。通过动态光散射（DLS）、物理化学和机械性能测试、FTIR、PXRD、SEM、AFM、接触角测定以及体外和体内药物释放研究对FBS-Ns和FBS-Ns-ODF进行了评估。结果表明，FBS-Ns的粒径为720纳米，并且通过DLS、PXRD、AFM和SEM图像证实其在ODF中分布均匀。接触角测定显示该膜具有高度亲水性，使得FBS在pH 6.8条件下10分钟内从FBS-Ns-ODF中释放。药代动力学研究表明相对生物利用度提高了147.15%。这些结果表明，FBS-Ns-ODF为将FBS-Ns转化为固体剂型（即ODF）提供了可能性，从而改善了难溶性药物的溶出特性并提高了其口服生物利用度。
引言
大约40%的新发明活性药物成分（API）具有较低的水溶性，导致其口服生物利用度降低或受到限制[1]。口服生物利用度是一个重要的药代动力学参数，它决定了实际进入体内产生治疗效果的口服剂量的程度和速度。多种生理和物理化学因素影响API的口服生物利用度，如溶解度、溶出速率、化学稳定性、药物-药物相互作用和药物-食物相互作用、首过代谢等。为了提高这类API的口服生物利用度，采用了多种策略，如减小粒径[2]、形成盐类、制备固体分散体、调节pH值、设计前药、形成胶束、利用亲水性、共溶剂、纳米悬浮液等[3]。在这些策略中，纳米悬浮液的制备不仅提高了溶解度，还通过减小粒径增强了溶解速率，提高了口服生物利用度，并减少了不良反应[4][5]。纳米悬浮液是由表面活性剂或聚合物材料稳定的药物颗粒的胶体分散体[5]。
口腔分散膜（ODF）是一种相对较新的口服给药形式，适用于吞咽困难的患者，如老年人、儿童和精神病患者[6]。在ODF中，药物主要通过口腔黏膜吸收并进入全身循环，而不受首过效应的影响，这取决于药物的物理化学性质及其在模拟唾液条件下的溶解度。然而，由于ODF通过口腔黏膜的吸收能力较低，因此不适合用于难溶性药物的递送。为了提高这类API的口服生物利用度，人们采用了固体分散体、自乳化剂、基于脂质的系统以及纳米载体系统[3]。在ODF的制备中，通常使用合成聚合物、半合成聚合物和天然聚合物。合成和半合成聚合物存在一些问题，如潜在的毒性和免疫原性、复杂的制造/合成过程、较低的生物相容性和生物降解性、苦味或不愉快的口感等[3]。因此，在ODF的制备中更倾向于使用天然聚合物。
榅桲（Cydonia oblonga M.）属于蔷薇科，在伊朗、土耳其、南亚的喜马拉雅地区、中东和中欧广泛分布。该植物的不同部位和提取成分被用于治疗溃疡、糖尿病、癌症、肝炎、泌尿系统和呼吸道感染、腹泻、高血压等[7]。榅桲籽在水中浸泡后会释放出一种黏液/水凝胶（QSP），其主要成分是多糖——葡糖醛酸木聚糖，其中含有大量葡糖醛酸残基。核磁共振（NMR）研究表明，葡糖醛酸木聚糖还含有4-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基尿苷酸和α-D-吡喃葡萄糖基尿苷酸残基，这些残基连接到(1 → 4)-β-D-木聚糖的C-2位置[8]。QSP在唾液pH值下表现出良好的膨胀能力[9]、良好的生物相容性和血液相容性[10]、无毒性和无刺激性[11]、抗菌和抗氧化特性[12]以及成膜能力[13]。此外，QSP是一种天然存在的植物多糖，因此其分离/提取相对容易、经济实惠且环保[13]。基于上述特性，本研究计划使用QSP作为成膜用的天然可膨胀多糖。
富布索斯塔特（FBS）用于治疗痛风，其作用机制是通过抑制黄嘌呤氧化酶途径来减少尿酸的合成。FBS是一种弱酸（pKa值3.42；水溶性12 μg/mL），属于生物制药分类系统（BCS）II类药物。为了提高FBS的溶解度和生物利用度，已经开发了多种给药系统，如自乳化载药透皮膜[14]、纳米悬浮液[15]、透皮乙醇体[16]和缓释片[18]。在本研究中，制备了一种新型的FBS-Ns，并将其掺入基于天然可膨胀、生物相容和可降解材料QSP的ODF中。
当前的研究是利用响应面方法首次统计优化FBS-Ns并掺入QSP的ODF，以增强FBS的口服生物利用度。将通过DLS、PXRD、SEM和AFM对FBS-Ns-ODF进行表征。通过接触角测定来评估ODF的物理化学和机械性能，以验证其有效性。本研究的目标是评估FBS-Ns-ODF的溶解行为和药代动力学特性，从而评价其口服生物利用度。
材料
榅桲（Cydonia oblonga）籽从巴基斯坦萨尔戈达的当地市场购买，用于提取黏液——即榅桲籽多糖（QSP）。富布索斯塔特（FBS）和聚蔗糖由拉合尔的Consolidated Chemical Laboratories (Pvt.) Ltd.公司赠送。月桂基硫酸钠（SLS）、克罗斯普维多酮、氢氧化钠和磷酸一钾从美国Sigma-Aldrich公司购买。甘油（85%）从美国Merck Millipore公司采购。
QSP的提取
采用热水提取法提取QSP，该方法被证明可以获得最高的产量。QSP的产量为每100克干燥籽粒可提取9克。
因子优化
Design Expert?提出了中心复合设计的十三次实验方案，并对其进行了统计分析。将两组变量之间的相关性纳入不同的数学函数中，以检查设计空间的最佳拟合度。
结论
本研究开发了一种使用天然可膨胀多糖QSP的新型ODF，用于提高FBS的口服生物利用度。采用了统计优化的配方设计来制备FBS-Ns-ODF。将FBS-Ns掺入ODF中，为将疏水性或难溶性药物的纳米悬浮液转化为固体剂型提供了新的方法。FBS-Ns的粒径和PDI分别为727纳米和0.150，表明其具有良好的性能。
CRediT作者贡献声明
穆罕默德·M·阿尔-萨纳：验证。 穆罕默德·阿卜杜勒瓦哈布·阿卜杜勒加瓦德：方法学。 拉尼亚·阿卜杜勒拉赫曼·阿拉法尔：正式分析。 伊姆兰·纳齐尔：研究。 穆罕默德·塔希尔·哈西布：撰写——审稿与编辑、验证、监督、概念化。 西德·纳西尔·阿巴斯·布哈里：撰写——审稿与编辑、项目管理、资金获取。 穆罕默德·塔亚布：软件、数据管理。 法蒂玛·阿克巴尔·谢赫：撰写——初稿、方法学。 哈菲兹·穆罕默德·朱奈德·舒卡特：研究、正式分析。
资助
本研究由朱夫大学研究生院和科学研究处资助，资助编号为(DGSSR-2025-01-01134)。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢朱夫大学研究生院和科学研究处的支持。本研究由朱夫大学研究生院和科学研究处资助，资助编号为(DGSSR-2025-01-01134)。
