《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Plasma-Assisted Electrospinning of Functional Nanofibers: Solution and Surface Nanoengineering for Biomedical Applications
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本文综述了非热等离子体（NTP）技术在静电纺丝制备功能纳米纤维领域的前沿应用，重点探讨了其对聚合物溶液（纺丝前）及纤维表面（纺丝后）的改性作用。NTP处理可精准调控溶液的电导率、粘度等参数，改善纤维形貌，消除串珠缺陷；同时能在纤维表面引入极性官能团，显著增强其亲水性、生物相容性及表面反应活性，从而优化其在组织工程支架、抗菌敷料、控释药物递送系统等生物医学应用中的性能。该技术为绿色、高效地定制高性能生物材料提供了新策略。
1. 引言
材料科学与技术的进步使得设计具有定制化性能的生物材料成为可能。静电纺丝作为一种历史超过125年的技术，能够生产微米和纳米纤维，在生物医学领域具有广泛应用前景。然而，该技术面临聚合物溶液电导率和/或粘度不足导致纤维出现串珠缺陷、表面疏水等问题，限制了其生物医学应用。非热等离子体（NTP）技术作为一种环境友好、经济有效的替代方案，通过等离子体-液体或等离子体-固体相互作用，能够有效改善溶液性质或纤维表面特性，从而提升纳米纤维的性能。
2. 静电纺丝的基础与生物医学相关性
静电纺丝是一种利用高压电场使聚合物溶液或熔体带电并形成射流，最终固化成微纳米纤维的技术。其过程主要受溶液参数（粘度、表面张力、电导率、pH值）和工艺参数（电压、流速、针头直径、接收距离）控制。静电纺丝纤维因其结构与细胞外基质（ECM）相似，具有高比表面积和孔隙率，在支持细胞粘附、增殖和分化方面展现出显著优势，广泛应用于骨与皮肤再生等生物医学领域。非热等离子体（NTP）处理可以进一步调控溶液性质，提高射流稳定性，改善纤维的均匀性。
3. 非热等离子体的类型
非热等离子体（NTP）可通过施加强电场使气体部分电离产生，其离子温度接近室温，适用于处理热敏性材料。常见的NTP类型包括等离子体射流（Plasma Jet）、电晕放电等离子体（Corona Discharge Plasma）和介质阻挡放电（DBD, Dielectric Barrier Discharge）等离子体等。这些等离子体在大气压下工作，通过产生活性氧氮物种（RONS, Reactive Oxygen and Nitrogen Species）与材料表面或溶液发生相互作用。等离子体处理的效果受气体类型（如氧气、氮气、氩气及其混合物）、功率、处理时间等参数显著影响。例如，氧等离子体促进表面氧化，而氮等离子体则可引入胺基（-NH2）等官能团。
3.1. 非热等离子体处理的可持续性
NTP处理是一种可持续的改性方法。与传统化学方法需要添加有机溶剂、盐类或反应试剂不同，NTP仅利用工作气体和周围大气产生活性物种，最大限度地减少了化学废物和有毒副产物的产生，符合绿色化学原则。对于静电纺丝前驱体溶液的处理，等离子体活化避免了使用可能影响生物相容性的导电盐或添加剂；对于纤维表面改性，则无需依赖湿化学氧化剂或溶剂密集型接枝反应，更具环境友好性。
4. 非热等离子体对静电纺丝前驱体溶液的影响
将NTP应用于静电纺丝前的聚合物溶液（预纺丝溶液），可通过等离子体-液体相互作用改变溶液的关键物理化学参数，如电导率、粘度、pH值和表面张力。这些变化源于等离子体活性物种与溶剂或聚合物分子之间的偶极-偶极、离子-偶极相互作用，促进了聚合物链的舒展，从而改善了溶液的可纺性。研究表明，经过NTP处理的溶液所纺出的纤维，通常表现出更优的形态（如更均匀、无串珠）、力学性能和物理化学性质。
4.1. 非热等离子体诱导的pH变化机制及效应
等离子体在气液界面产生的活性物种（如H2O2, NO2-, NO3-, OH•, O, •NO）会扩散进入溶液，并与NOx物种反应生成硝酸（HNO3）和亚硝酸（HNO2），导致溶液pH值下降。pH的降低增加了溶液中的H+离子浓度，从而提高了整体电荷密度，有利于静电纺丝过程中形成更稳定的射流，促进形成无串珠、形貌均一的纳米纤维。pH降低的程度受气体流速、功率和处理时间等因素影响，溶剂类型（如氯仿分解可能产生HCl）和聚合物中的官能团（如壳聚糖中的-NH2会消耗H+）也会影响最终的pH值。
4.2. 非热等离子体对溶液粘度的影响
粘度是预纺丝溶液最关键的性质之一，直接影响射流的拉伸和流动稳定性。NTP处理通常会导致溶液粘度增加，这主要归因于：1）等离子体处理过程中溶剂蒸发；2）等离子体活性物种与溶剂/聚合物的相互作用，增加了溶液极性，促进了聚合物链的扩张和链间相互作用。粘度的增加有助于形成更稳定的射流，从而获得直径更均匀的纤维。然而，过度处理可能导致聚合物降解。
4.3. 非热等离子体诱导的电导率变化
低电导率的聚合物溶液在静电纺丝时易产生串珠缺陷。NTP处理可通过溶剂碎裂产生离子物种（如Cl-, NO3-, HCOO-），从而显著提高溶液的电导率。更高的电导率增强了溶液在电场中的电荷携带能力，促进了射流的充分拉伸，有利于形成无缺陷的纤维。但过高的电导率也可能导致射流不稳定。与传统添加盐的方法相比，NTP处理提供了一种无需引入外来化学物质的替代方案。
5. 非热等离子体对电纺纤维的表面改性
将NTP直接应用于已制备的电纺纤维表面，可通过等离子体-固体相互作用实现表面功能化、交联或可控降解，从而改变纤维的结晶度、力学性能、润湿性、生物降解性、生物相容性和抗菌活性等。
5.1. 等离子体对电纺纤维表面结晶度的影响
NTP处理通常会导致纤维表面结晶度增加，这主要是由于等离子体刻蚀优先去除了纤维表面的无定形区域，留下了更有序、结晶度更高的表面层。这种变化会影响药物的释放行为，更高的结晶度通常导致更缓慢、更可控的释放。然而，在极短处理时间或特定条件下，等离子体引入的极性基团和自由基诱导的交联也可能破坏局部分子有序度，导致表面结晶度降低。
5.2. 等离子体对电纺纤维表面力学性能的影响
NTP处理对纤维力学性能（如拉伸强度、杨氏模量、断裂伸长率）的影响取决于聚合物化学性质和处理条件。适度的等离子体处理可通过引入极性基团、增加表面交联密度或改善纤维间粘结而增强力学性能。然而，过度的处理（时间过长或强度过高）可能导致聚合物链断裂、过度刻蚀或交联，从而损害力学性能。例如，氧基DBD等离子体处理显著提高了明胶（GE）/PVA纳米纤维的拉伸强度和杨氏模量，但断裂伸长率有所下降。而对于本身脆性较强的PHB纤维，表面结晶度的过度增加反而会降低其力学柔性。
5.3. 等离子体对电纺纤维表面润湿性的影响
等离子体处理最显著的效果之一是极大地提高了疏水聚合物纤维的表面亲水性。这是通过在处理过程中在纤维表面引入极性官能团（如-OH, -COOH, -C=O, -NH2）实现的，这些基团提高了表面能，使水接触角大幅降低，甚至达到完全润湿（0°）。增强的亲水性有利于细胞粘附、蛋白质吸附以及伤口敷料的渗出液管理。然而，这种亲水化效果可能会随时间衰减（老化效应），因为引入的官能团可能向聚合物本体内部重排。
5.4. 等离子体对电纺纤维表面粗糙度的影响
等离子体处理还会引起纤维表面的形貌变化，如刻蚀导致的纳米级粗糙度增加。这种粗糙度的增加（通过AFM测量的RMS粗糙度值增大）提供了更大的比表面积和更多的蛋白质锚定位点，有利于细胞附着和机械互锁。粗糙度的改变程度受等离子体类型（物理刻蚀为主的氩等离子体 vs 化学刻蚀为主的氧等离子体）、功率和处理时间等因素控制。需要优化参数以避免过度刻蚀造成形态不规则或表面降解。
5.5. 等离子体处理后生物相容性增强的机制
等离子体诱导的改性通过化学-形貌耦合机制提高生物相容性。表面引入的极性官能团增加了表面能和亲水性，促进了纤维连接蛋白和玻连蛋白等粘附相关蛋白的快速吸附，形成细胞识别的调节层。同时，等离子体刻蚀产生的纳米级粗糙度增加了有效表面积，为蛋白质锚定提供了额外的形貌线索。这些效应共同产生更致密、生物活性更高的吸附蛋白层，促进整合素结合和粘着斑信号通路激活，从而改善细胞附着、铺展和增殖。
5.6. 等离子体处理纳米纤维的抗菌活性机制
等离子体处理赋予聚合物纳米纤维抗菌活性的主要机制是生成并固定在纤维表面的活性氧氮物种（RONS）。这些物种在与细菌接触时，引发氧化应激，攻击多个细胞靶点：脂质过氧化损伤膜完整性；蛋白质氧化和碳化损害酶功能和结构；DNA发生氧化损伤（链断裂、碱基修饰）；铁硫簇被破坏影响代谢。此外，等离子体诱导的表面氧化可能改变材料表面电荷，促进与细菌膜的静电相互作用，增强渗透性。增加的亲水性也可能减少细菌初始附着，抑制生物膜形成。
6. 非热等离子体处理在电纺丝及电纺纳米纤维中的生物医学应用
电纺纳米纤维在生物医学应用中极具潜力，因其类似ECM的结构、高比表面积和孔隙率，非常适合细胞生长、药物负载和控释。NTP处理进一步增强了其性能，应用于抗菌伤口敷料、药物控释系统、组织工程支架和植入物涂层等领域。
6.1. 抗菌伤口敷料
等离子体处理通过提高纳米纤维的亲水性，增强其吸收伤口渗出液和控制水分释放的能力，维持利于组织再生的湿润环境。同时，引入的极性基团和可能存在的RONS直接或通过促进抗菌剂（如银离子、抗生素）的负载和释放，赋予敷料抗菌性能。研究表明，等离子体处理的PVA/PAA、PLA等纳米纤维支架对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等具有显著的抗菌效果，并能促进细胞迁移，加速伤口愈合。
6.2. 药物递送
电纺纳米纤维是抗生素、抗炎药、化疗药等药物的理想载体。NTP处理可通过改变溶液性质（预处理）或纤维表面特性（后处理）来精确调控药物释放动力学。预处理可通过改善纤维形态和增加药物-基质相互作用，提高负载效率和释放均匀性。后处理则可通过表面交联（减缓初始突释）或增加亲水性和粗糙度（加速水合和扩散）来调节释放曲线。药物释放行为常用零级、一级、Higuchi、Korsmeyer-Peppas等模型描述，等离子体处理可能改变其释放机制，例如从扩散主导变为扩散与聚合物松弛共同作用。
6.3. 组织工程
等离子体处理显著改善纳米纤维支架在组织工程中的性能。表面引入的极性官能团（-COOH等）便于生物分子（如明胶、生长因子）的共价固定，从而增强细胞特异性识别和响应。增加的亲水性和表面粗糙度有利于细胞粘附、铺展和三维浸润。研究表明，经氧等离子体处理并固定阳离子明胶的PLLA支架能增强关节软骨细胞的粘附、增殖和软骨分化。含有TGF-β1的PLGA微球并经过DBD等离子体处理的PCL支架能促进人间充质干细胞（hBM-MSCs）的成软骨分化。等离子体处理的PLA/PANI纳米纤维在神经组织工程中显示出促进PC-12细胞神经元网络形成的能力。
6.4. 用于植入物应用的等离子体处理纳米纤维
等离子体处理的纳米纤维可作为生物活性植入物平台，整合力学支撑、表面生物功能化和控释药物输送于一体。例如，丝素蛋白纳米纤维经大气压等离子体处理后，可显著改善其骨诱导性和药物（如瑞舒伐他汀）的控释性能，促进人脂肪源性干细胞增殖。经氦等离子体射流处理的PLLA/PVA纳米纤维能增强蛋白质吸附和水分保持，改善成纤维细胞、成骨细胞的粘附生长以及间充质干细胞的成骨分化。氧等离子体处理的PCL纳米纤维表面亲水性稳定，适用于眼组织再生、接触镜片和药物输送系统。
7. 非热等离子体辅助静电纺丝的前景与挑战
NTP与静电纺丝的结合为定制高性能生物材料提供了强大而灵活的工具。未来趋势包括与天然可再生生物聚合物（如纤维素、藻酸盐）结合以实现可持续发展，以及与其他技术（如3D打印、超声）集成形成混合工艺。人工智能在优化工艺参数、预测结果和加速工业化方面展现出潜力。然而，仍面临挑战：改性效果的 temporal stability（随时间衰减）、不同系统间的重现性、工艺参数标准化、对等离子体与不同聚合物/溶剂相互作用的深层理解等。解决这些挑战需要等离子体物理、材料科学和生物医学工程领域的跨学科合作。
8. 结论
非热等离子体（NTP）处理作为一种补充静电纺丝的工具，能够有效调控聚合物溶液的性质和纳米纤维的表面特性，从而优化纤维的形态、力学性能和生物功能，显著提升其在生物医学应用（如组织工程、药物控释、抗菌敷料）中的潜力。通过选择合适的气体和处理参数，可以实现对材料性质的精确裁剪。尽管在标准化、重现性和机理理解方面仍需进一步研究，但NTP技术在开发先进生物材料方面展现出广阔的应用前景。
