癌症仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，尤其是肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌，其死亡率尤为严重[1],[2],[3],[4]。尽管在初步研究和治疗方面取得了进展，但多重耐药性（MDR）、肿瘤异质性和脱靶毒性等挑战限制了传统治疗方法的效果[5],[6],[7],[8]。化疗作为癌症治疗的基础，常常存在生物分布不均、治疗效果低以及神经毒性和心脏病等并发症[6],[7]。这些限制推动了刺激响应型药物递送系统（DDSs）的发展，这些系统能够在肿瘤部位增强药物吸收并减轻全身毒性[9],[10]。纳米医学已成为解决这些问题的有效策略。纳米载体如胶束、脂质体、树状大分子和无机纳米粒子具有高载药能力、可调节的物理化学性质以及主动和被动肿瘤靶向能力[10],[11],[12],[13],[14]。特别是聚合物纳米粒子，具有优异的生物降解性、生物相容性和化学多样性，能够精确控制大小、形状、表面电荷以及对环境信号的响应[15],[16],[17]。结合聚乙二醇（PEG）壳层可以延长药物在体内的循环时间，并通过增强渗透性和滞留效应（EPR）提高肿瘤积累[16]。
在新兴的纳米载体系统中，刺激响应型聚合物系统因其在外部或内部刺激下的载荷输送能力而受到广泛关注[17],[18],[19],[20]。内部刺激因素包括肿瘤微环境（TME）的特征，如酶活性、pH值、氧化还原梯度和缺氧。外部刺激因素包括光、温度、超声波和磁场[19],[20]。这些方法能够实现药物释放的调控和定位，从而提高治疗效果并减少对健康组织的损害。缺氧响应型药物递送系统使用氧敏感基团，如硝基芳香化合物。缺氧是药物递送的关键因素，表明组织内氧气不足[19]，也是大多数恶性肿瘤的特征，因为异常血管增生和代谢亢进。缺氧区域与侵袭性增强、转移能力增强以及对化疗和放疗的抵抗性相关[21],[22]。针对这一特征的发展有助于克服治疗抵抗并改善治疗效果。偶氮苯衍生物和硝基咪唑结合物在缺氧条件下通过生物还原作用释放药物。
这些系统可以在常氧条件下保持稳定，但在缺氧肿瘤区域迅速释放药物，从而提高选择性并降低全身毒性。最新研究表明，缺氧响应型聚合物胶束、聚合物囊泡和纳米凝胶能够递送化疗药物、光敏剂或联合疗法，具有协同效应[23],[24]。此外，缺氧响应型系统可以与光动力疗法（PDT）、铁死亡诱导和免疫疗法等新兴治疗方法结合，利用缺氧肿瘤的独特生物学特性[10],[12],[25]。脂质体作为抗肿瘤药物的递送载体，因为肿瘤需要低密度脂蛋白[26]。由于脂质体主要由磷脂组成，它们可以轻松穿透癌细胞膜并将药物递送到细胞内[27]。声动力疗法（SDT）是一种微创抗癌方法，利用声敏剂在肿瘤内积聚后，通过低强度超声波（US）局部激活产生活性氧（ROS），从而触发癌细胞凋亡。ROS与物理机械效应协同作用，比传统化疗更有效地杀死癌细胞[28]。例如，PDT诱导的氧气消耗可以在肿瘤微环境中加剧缺氧，触发缺氧敏感载体的二次药物释放，增强治疗效果[23]。缺氧激活的前药（HAPs）在低氧环境中优先激活，从而减少对正常健康组织的影响[12]。肿瘤微环境（TME）已成为设计刺激响应型癌症治疗系统的关键目标[25]。无论采用何种药物递送系统，TME响应型纳米平台都可能彻底改变肿瘤微环境。基于MnO2的纳米结构可以通过催化生成氧气来减轻缺氧，从而增强CD8+T细胞浸润并逆转PD-L1介导的适应性抵抗[24]。尽管取得了这些进展，该领域仍面临一些重大挑战，如合成可扩展性、循环中的稳定性和重复性以及全面的风险分析。此外，肿瘤内氧梯度的异质性要求设计出能够适应不同缺氧水平的稳健系统。
本文综述了缺氧响应型聚合物基药物递送系统的化学组成和特性，重点探讨了缺氧敏感聚合物的化学结构以及用于癌症治疗的聚合物纳米载体的设计。文章涵盖了缺氧感应机制、药物释放刺激方法、联合治疗的最新进展以及相关转化挑战。作者在总结优缺点的同时，提出了下一代缺氧响应型聚合物策略的合理开发方向，以提升癌症治疗效果。
本文指出，肿瘤内的缺氧状态既带来了治疗困难，也带来了机会。由于缺氧状态常促进肿瘤生长、治疗抵抗和不良患者结局，因此研究重点在于设计能够靶向并释放药物的智能响应型递送系统。作者总结了用于响应缺氧的纳米粒子、聚合物、纳米凝胶和前药的应用，以提高选择性、生物相容性、稳定性和抗癌剂的可控释放。此外，本文还讨论了这些缺氧响应系统的应用范围、与其他治疗方法的整合潜力以及将这些技术转化为临床实践的目标，旨在通过纳米技术和缺氧响应型药物递送策略提高治疗效果的准确性，减少副作用并改善患者预后。
