通过实验和计算流体动力学（CFD）模型评估多端口针头在增强肌肉药物输送方面的效果

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Evaluation of multi-port needles for enhanced intramuscular drug delivery via experimental and CFD models

本研究通过计算流体力学模拟和实验验证，发现改进的具有多侧孔的皮下注射针在高流量（≥15 mL/min）下可实现均匀的流体分布，有助于提升电穿孔辅助的药物递送效果。

　　

Allexia Passos Souza|Jeremy Marston

德克萨斯理工大学化学工程系，美国德克萨斯州卢博克，邮编79409

摘要

通过皮下针头和注射器进行肌肉内（IM）注射是最常见的疫苗输送方法，因为肌肉组织能够容纳大量药物、具有高度的血管化特性，并且能够耐受针头插入。当注射结合电穿孔（EP）等辅助技术时，药物分散区域变得非常重要，因为它需要与EP设备产生的电场相匹配。在这里，我们尝试通过在针头上设置多个侧孔来改变药物的流动方式。我们使用计算流体动力学（CFD）模拟和实验验证来评估这些侧孔设计的效果。结果表明，低流量（$Q<10$ mL/min）会导致不均匀的流动分布；而高流量（$Re=4\rho Q/\pi d\mu ?500$ mL/min）则可以使药物在所有侧孔中几乎均匀分布，从而可能沿着针头长度产生更好的药物分散模式，提高细胞的吸收效果。

引言

大多数健康状况的治疗主要依靠口服给药，这一事实得到了2023年全球制药行业中71%的药物为口服药物的统计数据的支持[1]。然而，肠内给药途径需要穿过胃肠道（GIT），这带来了若干挑战，例如胃部的酸性环境、与胃黏液的接触有限（影响药物扩散），以及消化酶可能会降解药物，尤其是在生物制剂的情况下[2],[3]。此外，现有的口服药物递送化学增强方法效果并不显著，而物理增强方法也并不实用；不过，Palacios等人[4]在这一领域提出了一个有趣的发展，他们探索了使用自加压胶囊将生物制剂推过GIT上皮的方法。

肠外给药旨在绕过GIT，直接将药物输送到生物组织中，因此比口服途径更受欢迎，尤其是在免疫接种和生物制剂递送方面。市场份额反映了这一需求，因为肠外产品占全球药品销售的47%，其中84%是生物制剂[1]。

在肠外给药方法中，使用皮下针头和注射器的注射是一种成熟且安全的方法，可追溯到19世纪中叶[5]。尽管最近的研究发现了多种实现肠外给药的技术，包括透皮贴片[6]、微针阵列[7]和无针喷射器[8],[9],[10]等，但皮下注射仍然是主要的给药方法，最常见的注射部位是肌肉内（IM）、静脉内（IV）和皮下（SC）注射，这是因为这些方法在安全性、疗效和患者依从性方面具有优势[11],[12]。

在所有方法和注射部位中，肌肉内注射使用最为广泛[13],[14]；这主要是因为它对其他组织的刺激较小[15]，能够容纳更多的药物体积，并且具有更好的血管化特性[16],[17]。然而，目标组织的选择取决于药物的作用机制和药代动力学的优化。

鉴于肌肉内注射在肠外药物递送中的广泛应用，确保注射的有效性非常重要。在这方面，电穿孔（EP）已被证明是一种促进大分子（如核酸疫苗）细胞吸收的有效工具，这些疫苗需要进入肌细胞和树突状细胞[18],[19]；短电脉冲的应用可以穿透细胞膜[20],[21]，从而促进大分子进入细胞。通常认为，EP在肌肉组织中的效果特别好，因为该组织具有丰富的血管化特性、细胞间的间隙连接以及多核细胞[17],[22],[23]。

已经证实，将EP添加到大分子注射中可以显著提高基因表达和随后的免疫反应；大量先前的研究评估了EP辅助注射对皮肤、肌肉、器官和肿瘤的影响，结果显示基因表达增加了$～$10倍到1000倍，相比单纯的分子注射[24]。

然而，为了最大化效果，电场和药物分散区域应尽可能重叠。标准的皮下针头（尖端呈斜面）通常会产生椭圆形的药物团块，如图1(a,c)所示，这对EP来说是不理想的。相比之下，如图1(b,d,e)所示的侧孔针头可以在整个针头长度上产生沿肌肉纤维方向的连续流动，从而提高重叠程度和药物吸收[24],[25],[26],[27]。到目前为止，关于多侧孔针头的报道相对较少。Edsberg等人[28]首次使用了“喷灌针”进行胰岛素递送；Munoz等人[29]在肿瘤内递送中提供了最清晰的临床证据，证明药物分散得到了改善。其他研究还包括Werner等人[30]通过增加针头上的侧孔来减少壁应力，以及Weber等人[31]的研究。最后，McKeage等人[32]描述了侧孔针头的高压喷射流。然而，在皮下针头的背景下，还没有研究严格通过侧孔针头的流动分布。

因此，本研究的主要目的是首次探讨经过改造的针头的流动特性，这些针头的尖端被封闭，而是在针头侧面设置出口端口。具体来说，我们使用计算流体动力学（CFD）模拟和实验验证来确定能够实现均匀流动分布的流量。

章节片段

针头选择与设计

对于本研究，我们选择了22G规格的针头，用于CFD模拟和实验工作。这种规格的针头在免疫接种中普遍使用[33],[34]。关于针头长度，制药行业为每种规格提供了多种长度选择以满足不同需求；在我们的案例中，由于目标组织是肌肉组织，我们选择了另一种行业标准长度，即1.5英寸（38毫米）。针头的外径为$718\mu m$，内径为

结果与讨论

图6展示了一些实验流动的例子，其中低流量限制表现为液滴形成，流量为$Q=3$ mL/min；而高流量（$Q=20$ mL/min和40 mL/min）时，每个端口都会产生喷射流。这些图像直接证明了流体确实从每个端口正确流出，并且是连续的，尽管低流量时会受到表面张力的影响。高流量下的喷射流也表明了流体的流动特性。

结论与展望

在这项工作中，我们首次研究了带有侧孔的皮下针头的流动分布，采用了结合模拟和实验的方法。在这项初步研究中，我们使用了4个端口的设计，这些端口在标准22G针头上相距5毫米，这种针头在透皮（肌肉内）药物递送中非常常见。CFD模拟涉及求解流体流动的控制方程，并设置了壁面无滑移和零压力的边界条件

CRediT作者贡献声明

Allexia Passos Souza：撰写——原始草案、方法论、研究、数据分析。Jeremy Marston：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理、资金获取、概念构思。

利益冲突声明

作者声明与本研究无利益冲突。

致谢

本研究得到了NIBIB（美国国立卫生研究院）的支持，授予编号为R21EB030309的奖项，授予J.M.