《Advanced Science》：Magnetic Resonance Imaging Reveals Meningeal Lymphatic Impairment in Lung Adenocarcinoma Brain Metastasis Progression
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本研究通过优化磁共振成像（MRI）序列（特别是双反转恢复序列DIR），首次在肺腺癌（LUAD）脑转移患者和小鼠模型中系统揭示了肿瘤对脑膜淋巴管（mLVs）的结构与功能破坏。研究发现转移灶选择性破坏上矢状窦旁mLVs（mLVs-SSS），导致向深部颈淋巴结（dCLNs）引流功能受损，其中IIA区淋巴结（level IIA CLNs）是反映引流效率的关键指标。功能实验证实mLVs完整性影响鞘内化疗疗效，临床数据进一步显示mLVs损伤程度与疾病进展显著相关。该研究为脑转移提供了新型影像学生物标志物和潜在治疗靶点。
引言：重新认识大脑的免疫监视系统
长期以来，中枢神经系统（CNS）被认为是免疫豁免区域，但近年研究发现脑膜中的先天性和适应性免疫细胞能主动监测并响应病理状态。其中，脑膜淋巴管（mLVs）作为大脑废物清除和免疫监视的关键通道，负责将脑间质液和脑脊液（CSF）引流至深部颈淋巴结（dCLNs）。然而，脑肿瘤如何影响mLVs的结构和功能尚不明确。本研究通过优化磁共振成像协议，旨在定量分析脑转移进程中mLVs的变化规律。
DIR MRI序列：高精度捕捉mLVs结构变化的利器
现有MRI技术（如T2-FLAIR和T1加权黑血序列）对mLVs的定量评估灵敏度有限。本研究优化的双反转恢复（DIR）序列通过抑制脑脊液和白质信号，显著提升了对脑皮质表面细微结构的检测能力。在小鼠mLVs光消融模型中，DIR序列测量的mLVs体积与免疫荧光测得的淋巴管长度相关性最强（r = 0.899, p < 0.001），证实其优于传统序列的高灵敏度。临床数据进一步显示，DIR能有效区分肺腺癌脑转移患者与听神经瘤（VS）对照组患者的mLVs-SSS体积差异，而FLAIR和BB序列无法检测到此类变化。
肺腺癌脑转移选择性破坏mLVs-SSS
通过建立Lewis肺癌（LLC）脑实质转移（BPM）和软脑膜转移（LM）小鼠模型，研究发现mLVs-SSS在肿瘤进展中呈现阶段性破坏：接种后第3天出现长度缩短但直径不变，第7天长度和直径均减少，第14天则完全结构瓦解。值得注意的是，横窦旁mLVs（mLVs-TS）的受损程度显著轻于mLVs-SSS，提示不同区域淋巴管对肿瘤的敏感性存在差异。
在临床验证中，DIR序列检测到39例肺腺癌脑转移患者（包括10例BPM、19例LM和10例BPM+LM）的mLVs-SSS体积较13例VS对照组显著减小，且与转移类型无关。功能上，小鼠模型中介导CSF引流的荧光示踪剂在dCLNs中积聚减少，证实引流功能受损。人类患者DCE-MRI分析发现，十级颈淋巴结中仅IIA区淋巴结的达峰时间（TTP）延长、洗入率下降及曲线下面积（AUC）减小，且这些参数与DIR-DCE联合分析显示的mLVs-SSS引流参数显著相关，提示IIA区淋巴结是mLVs-SSS的关键下游引流靶点。
抗血管生成药物对已损伤mLVs影响有限
鉴于抗血管生成药物（如贝伐珠单抗和安罗替尼）在健康小鼠中可诱导mLVs退化，本研究探讨了其对肿瘤损伤后mLVs的额外影响。在健康小鼠中，安罗替尼显著缩短mLVs-SSS长度，贝伐珠单抗则使mLVs-TS直径减小。然而，在LM小鼠模型中，两种药物均未加剧肿瘤已造成的mLVs-SSS破坏，贝伐珠单抗甚至部分恢复了淋巴管长度。临床数据同样显示，接受≥1个月抗血管生成治疗的脑转移患者与未治疗患者相比，mLVs体积无显著差异，表明标准治疗剂量下这些药物不加重转移相关的淋巴管损伤。
mLVs完整性：影响疗效与预测预后的关键因素
为明确mLVs功能在治疗中的作用，研究者在LM小鼠模型中评估了鞘内培美曲塞的疗效。结果显示，预先消融mLVs会显著削弱化疗药物的抗肿瘤效果并缩短生存期，而使用VEGFC增强mLVs功能则能提升疗效。机制上，mLVs消融导致肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中CD206+M2型比例增加，营造免疫抑制微环境；而mLVs增强则降低PD-1+CD8+T细胞和调节性T细胞（Tregs）比例。
临床分析发现，基于RANO标准评估的短期疾病进展患者，其DIR序列显示的mLVs-SSS体积减小、引流参数（TTP延长、洗入率下降、AUC降低）恶化程度均显著高于疾病稳定者。二元逻辑回归分析进一步确认，IIA区淋巴结平均洗入率是预测短期疾病进展的独立风险因素（OR: 0.379, p = 0.025）。这些发现将mLVs结构与功能损伤确立为肺腺癌脑转移预后的新型生物学标志。
讨论与结论：mLVs作为脑转移管理的新靶标
本研究通过优化DIR-MRI序列，实现了对mLVs结构与功能的定量评估，揭示了肺腺癌脑转移对mLVs-SSS的选择性破坏及其与IIA区颈淋巴结引流功能障碍的关联。与传统认为脑肿瘤引发淋巴管增生的观点不同，该研究强调转移灶可能导致淋巴管退行性改变，这种差异可能源于肿瘤类型特异性或区域淋巴管架构的异质性。抗血管生成药物未加重已损伤淋巴管的发现，为临床用药安全性提供了依据。最终，mLVs完整性作为影响局部免疫微环境和治疗反应的关键因素，为其作为预后指标和治疗靶点奠定了理论基础。
