《Journal of Ethnopharmacology》：Pharmacokinetic Changes and Mechanisms of Salidroside in Hypobaric Hypoxic Environment: A LC–MS and Proteomics Study
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水飞蓟宾在低气压缺氧环境中药代动力学改变及机制研究，发现其生物利用度提升108%，机制涉及肠道SGLT1转运蛋白上调、肝糖酵解关键酶PGAM1抑制及肾脏排泄延缓，代谢产物酪醇经P-糖蛋白外排受阻。
翁佳定|沈欣|王瑞|林琳|唐向林|肖成荣|赖成才|高月
广东药科大学药学院，中国广州510006
摘要：
民族药理学意义
红景天中的主要活性成分沙利德罗苷（Sal）常用于缓解高原反应并提高缺氧耐受性。然而，其快速代谢和较低的口服生物利用度限制了其药物开发。此外，低气压缺氧环境对其体内代谢的影响及其潜在机制仍不清楚。研究目的
本研究的目的是阐明低气压缺氧环境下沙利德罗苷的药代动力学变化，并探索其潜在机制。材料与方法
开发了一种高效快速的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法来测定沙利德罗苷并研究其药代动力学变化。通过蛋白质组学和分子对接技术，结合各种细胞和组织模型，探讨了这些变化的潜在机制。结果
低气压缺氧显著增加了沙利德罗苷在体内的暴露量并降低了其清除率，在缺氧条件下其生物利用度比常氧条件下提高了约108%。相关机制涉及上调钠-葡萄糖共转运蛋白1（SGLT1）以促进肠道对沙利德罗苷的吸收。磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）通过调节糖酵解过程降低了肝脏代谢酶的活性，从而减少了沙利德罗苷的清除率。沙利德罗苷在心脏、肺和脾脏中的浓度相对较高。它主要通过肾脏以酪醇（Tyr）的形式排出，而缺氧会减缓这一排泄过程。沙利德罗苷在血脑屏障（BBB）中的通透性较低，而酪醇的BBB通透性显著较高。缺氧还增强了P-糖蛋白（P-gp）介导的酪醇外排。结论
本研究全面分析了低气压缺氧环境下沙利德罗苷的药代动力学变化，为优化其在高原疾病中的临床应用提供了重要见解。引言
在医学领域，海拔2500米以上的地区被称为高原（Leon–Velarde等人，2005年），其特征是低气压缺氧、低温、强烈的太阳辐射和干旱条件（张和张，2022年）。其中，低气压缺氧对人类生理和活动有深远影响（West，2012年）。它可影响多个系统，包括呼吸系统（Bhagi等人，2014年）、循环系统（Mikolajczak等人，2021年）和神经系统（张和张，2022年），并可能导致从适应性补偿到失代偿性病理损伤的各种变化。
Rhodiola rosea L.（俗称：
红景天）是一种属于景天科的多年生草本或灌木，是一种传统药用植物，广泛用于预防和缓解高原反应。其植物学名称已根据最新版本的World Flora Online进行了验证（
http://mpns.kew.org）。它具有显著的抗缺氧、抗疲劳、抗氧化和神经保护作用，能提高对缺氧和其他压力的耐受性（Panossian等人，2010年）。
红景天含有多种生物活性成分，包括沙利德罗苷、酪醇、黄酮类化合物和有机酸（Zakharenko等人，2021年）。其中，沙利德罗苷被广泛认为是核心生物活性成分之一（Ajdert等人，2022年；Koltun-Jasion等人，2025年；Langeder和Grienke，2021年），其主要药理作用体现在神经保护（Bernatoniene等人，2023年）、认知增强和器官保护方面。酪醇是沙利德罗苷在人体内的主要代谢物，具有抗炎、免疫调节、抗癌和神经保护等药理活性。在平原环境中，沙利德罗苷口服后迅速吸收，0.5-1小时内达到最大浓度，并广泛分布于人体各器官，主要在肝脏中代谢，最终通过肾脏排出（Fan等人，2020年；Guo等人，2014年）。然而，由于其快速代谢和清除，其口服生物利用度仅为约20%，这限制了其成药性（Liang等人，2024年）。目前，关于缺氧环境是否通过改变体内代谢酶的活性、器官血流或膜转运蛋白的表达等方式进一步影响沙利德罗苷的吸收、分布、代谢和排泄过程，尚缺乏明确的研究结论。因此，缺氧对沙利德罗苷分布的影响仍不甚清楚。
目前，关于沙利德罗苷抗缺氧机制的研究主要集中在其对机体缺氧反应的调节作用上（Hou等人，2023年；Liu等人，2022年；Wang等人，2022年），而很大程度上忽视了缺氧环境本身对沙利德罗苷体内代谢过程的影响。这种研究不平衡导致学术界对沙利德罗苷的代谢特性、缺氧条件下的调节机制及其代谢变化与其疗效或安全性之间的关系缺乏系统性的理解。
深入探讨缺氧环境如何影响沙利德罗苷的代谢及其潜在机制具有多重意义。在临床上，它可以优化高原工作者和缺氧疾病患者的用药方案，为精准用药提供指导。在药物相互作用研究领域，它可以预测沙利德罗苷与其他药物联合使用时的药代动力学（PK）风险，从而提高治疗的安全性和有效性。在理论层面，它可以补充缺氧病理生理学和药物代谢的理论，丰富相关领域的理论框架。本研究旨在提供关键的药代动力学证据和机制见解，以支持在缺氧条件下合理使用沙利德罗苷，并为缺氧如何调节药物代谢提供新的视角。
化学试剂
沙利德罗苷（Sal，纯度99.82%）、酪醇（Tyr，纯度99.84%）和水杨苷（D-SAL，内标，IS；纯度99.77%）的标准品，以及磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）抑制剂和P-糖蛋白（P-gp）抑制剂维拉帕米，均从MedChemExpress（MCE，中国上海）购买。钠-葡萄糖共转运蛋白1（SGLT1）抑制剂氟罗辛从Yuanye Bio-Technology（中国上海）获得。磷酸盐缓冲盐水（PBS）、Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM）和Hank's培养基
分析方法验证
在大鼠血浆中，沙利德罗苷、酪醇和内标（IS，水杨苷）的保留时间内未观察到内源性干扰（图1）。通过绘制分析物与IS的峰面积比，建立了沙利德罗苷（2.5–2,500 ng/mL）和酪醇（0.5–250 ng/mL）的线性校准曲线。所有决定系数（R2）均超过0.990（补充表S1）。对于沙利德罗苷的质量控制样品，日内和日间精密度（RSD）值≤9.63%，准确度范围为88.69%至109.52%。对于酪醇的质量控制样品讨论
本研究发现，低气压缺氧（模拟海拔6,000米）显著增加了沙利德罗苷的全身暴露量（AUC和Cmax）并降低了其清除率。沙利德罗苷较低的口服生物利用度（常氧条件下约为20%）和快速清除限制了其成药性，然而，缺氧引起的药代动力学变化可能通过减缓消除和增加生物利用度来部分缓解这些限制，从而可能延长抗缺氧效果。重要的是，沙利德罗苷仍保持其快速结论
本研究建立了一种可靠的LC-MS/MS方法，用于定量生物样本中的沙利德罗苷及其代谢物酪醇。在低气压缺氧条件下，沙利德罗苷的药代动力学特征发生了显著变化，表现为清除率显著降低和全身暴露量增加（AUC升高）。这些药代动力学变化得到了后续机制研究的支持。通过上调SGLT1转运蛋白，肠道吸收得到了改善作者贡献声明
翁佳定：撰写——初稿、可视化、验证、方法学、研究、数据管理。沈欣：验证、研究、数据管理。肖成荣：资源获取、方法学。赖成才：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理、方法学、资金获取。高月：撰写——审稿与编辑、监督、资金获取、概念构思。王瑞：验证、研究、数据管理。林琳：验证、研究、数据
未引用参考文献
Hou等人，2023年；Koltun-Jasion等人，2025年；Leon-Velarde等人，2005年。患者发表同意
不适用。伦理批准和参与同意
动物实验按照国家和机构指南进行，实验方案获得了北京放射医学研究所动物实验伦理委员会的批准（批准编号：IACUC–DWZX–2023–P601）。
数据和材料的可用性
本研究中使用和/或分析的数据集可应要求向相应作者索取。
资金来源
本研究得到了国家重点研发计划（2022YFC3502103）和国家自然科学基金（资助编号：82304867）的支持。利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
