《Journal of Ethnopharmacology》：Citri Grandis Exocarpium with medicine and food homology: A review regarding its potential anti-obesity effects and future applications
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药食同源中药柑橘类外皮（CGE）通过AMPK信号通路抑制脂质堆积，调节肠道菌群代谢炎症，在肥胖及相关代谢疾病治疗中展现潜力，但需更多临床验证和标准化研究。
李鹏飞|杜园云|郑少龙|钱正明|周金林|黄志树|胡元佳
中国中医科学院中药研究所中药机制与质量国家重点实验室，中国澳门特别行政区999078
摘要
民族药理学相关性
《本草纲目》中记载了柑橘外果皮（CGE）这一具有悠久药用和食品双重用途的传统中药草本植物的功效。现代研究显示，其活性成分具有抗炎特性和代谢调节功能，成为治疗肥胖症的有希望的候选物质。
综述目的
本综述旨在全面分析CGE的抗肥胖作用机制、药理机制及其临床转化前景。同时，探讨其在肥胖预防和治疗中的潜在应用价值，并分析现有研究的局限性并提出改进方案。
方法
本综述主要通过检索PubMed、Web of Science、Scopus、Google Scholar和CNKI等电子数据库，阐明了CGE在治疗肥胖及其相关并发症中的机制和效果。
结果
总结了CGE在预防和治疗肥胖及相关并发症中的有效植物化学成分、分子机制及产品应用。具体而言，柚皮苷、柠檬烯等关键成分通过激活AMPK信号通路抑制脂质积累，并调节肠道微生物群以改善代谢炎症。此外，CGE还能通过影响Ucp1和Pgc-1α等关键基因来调节脂质生成和能量代谢，使其成为治疗肥胖及相关代谢紊乱的潜在药物和健康食品。
结论
由于CGE含有多种生物活性成分且具有药食同源的特性，因此成为抗肥胖干预的有希望的候选物质。然而，现有研究存在一定的局限性，需要进一步深入探讨。未来需要更严格的临床试验、创新的给药技术以及国际公认的标准，以推动CGE从传统经验用药向基于证据的治疗方案转变。
引言
肥胖是一种慢性复杂疾病，其特征是脂肪过度沉积，从而损害健康（González-Muniesa等人，2017；GBD 2015肥胖协作组，2017；世界卫生组织肥胖与超重事实表，2020）。随着全球人口的快速增长，肥胖已成为21世纪最严重的公共卫生问题之一（Pêgo-Fernandes等人，2011）。自1990年以来，全球肥胖患病率几乎翻了一番。根据2024年《世界肥胖地图集》的数据，预计到2035年将有超过33亿成年人受到肥胖的影响（Smith等人，2020；Yárnoz-Esquiroz等人，2022）。此外，肥胖已被确认为2型糖尿病（T2D）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和心血管疾病（CVD）的重要致病因素（Bapat等人，2022；Lemieux和Després，2020；Powell-Wiley等人，2021；Smith等人，2020）。
尽管肥胖的发病机制尚未完全阐明，但已知它是一种由多种途径共同调节的复杂疾病（Friedman，2019；Lin和Li，2021；Xiao等人，2024；Wen等人，2022）。目前，肥胖的治疗重点在于恢复食物摄入与消耗之间的平衡，并处理相关并发症（L?ffler等人，2021）。传统疗法如药物治疗和代谢手术可在短期内显著减轻体重，但这些方法往往存在明显缺点（Ghusn等人，2022；Perdomo等人，2023；Rubino等人，2021；Wilding等人，2021）。例如，只有少数人能在可耐受的剂量下维持超过10%的体重减轻，且常伴随胃肠道不良反应，如恶心和腹泻（Smits和Van Raalte，2021；Tak和Lee，2021）。相比之下，代谢手术可实现更显著的体重减轻，但术后5年内的体重反弹率在25%至35%之间，同时存在手术并发症的风险，如营养缺乏和吻合口渗漏（Banerjee等人，2022；Schauer等人，2017）。
中医以其多种调节作用和长期的安全记录为肥胖管理提供了另一种方法（Chen和Liu，2024）。在中医理论中，肥胖被视为“油腻浊邪”和“痰湿”的病理积聚，其核心病机在于脾脏运化功能障碍及气机郁滞（Wu，1998）。中医遵循“天人相应”的整体原则（Lu等人，2004），强调治疗与调养并重。这一策略通过饮食调整和生物活性物质的合理应用来恢复内脏平衡，形成了独特的药食同源（MFH）理念——这一预防医学理论源自《黄帝内经》中“未病先防”的思想（Chen，2023；Unschuld，公元前475–221年）。柑橘外果皮（CGE）是一种来自岭南地区的传统药材，具有药食同源的特性，其抗肥胖潜力源于中医的痰湿病理机制（Commission CP，2020）。现代研究表明，其活性成分具有多种治疗作用，包括抗氧化保护、抗炎调节和脂质代谢调控（Mokbel和Hashinaga，2006；Md. Ibrahim等人，2018；Tocmo等人，2020）。最新研究发现，CGE提取物可通过激活腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路和调节肠道微生物群组成来缓解肥胖（Cai等人，2023；Zhang等人，2022），显示出其在肥胖及相关并发症中的独特治疗价值。
近期研究主要集中在CGE的关键成分、生物活性及其药理作用上，而其在肥胖治疗中的具体机制及其作为功能性食品的潜力尚未得到系统评估（Wang等人，2017；Deng等人，2023；Chen等人，2024）。因此，本综述旨在全面总结当前关于CGE抗肥胖机制的证据，阐明其作为药食同源产品的临床和营养应用潜力，并探讨提高生物利用度、确保质量控制和建立监管标准的科学挑战。通过结合传统知识与现代科学方法，本工作旨在支持CGE在精准营养和肥胖管理领域的未来发展与全球认可。
植物概况
柑橘外果皮（CGE），又称Huajuhong或Huazhou Tangerine Peel，是一种具有治疗作用的柑橘类药材。其药用历史悠久，最早见于《本草纲目》，并于2024年被列入药食同源物质清单（Zhao，1998）（图1A）。它是未成熟或接近成熟的柑橘‘Tomentosa’（芸香科）果实的干燥外层（图1B）。
抗肥胖作用机制
研究表明，CGE这种传统中药含有多种活性植物化学成分，可通过多种途径促进减肥：促进棕色脂肪组织（BAT）的形成和热生成基因的激活（Ji等人，2023）、调节脂肪代谢、调节肠道微生物群（Seganfredo等人，2017）。
安全性、药代动力学和临床研究进展
关于CGE及其活性成分的安全性、毒理学、药代动力学和临床证据的研究为传统应用与现代药理学理解提供了坚实基础。CGE在传统应用中被认为具有高度安全性，现代药理学研究也支持这一观点。尽管直接的安全性评估有限，但对其主要活性成分柚皮苷的广泛研究提供了重要参考。
出版物和专利趋势
随着人们对饮食相关健康问题的关注度提高，药食同源（MFH）的概念日益受到重视（Sun-Waterhouse等人，2024）。作为岭南地区的传统药材，CGE在全球天然产物研究中受到了广泛关注（Wang等人，2022）。为了评估CGE的研究现状，我们使用“Citri Grandis Exocarpium”、“Huajuhong”等关键词在Scopus数据库中检索了2000年至今的相关文献。
挑战与机遇
尽管CGE在研究、工业开发和市场应用方面取得了显著进展，但仍需进一步研究其药理机制、质量控制及临床应用（图5）。当前面临的挑战包括优化活性化合物的含量、提高制剂生物利用度、减少不良反应、确保加工和储存过程中的成分稳定性，以及平衡药用价值与感官属性（如口感和风味）。结论
中医以其整体性和预防性护理理念，长期以来被用于疾病治疗，在肥胖管理方面展现出有效策略。柑橘外果皮（CGE）作为一种著名的药食同源药材，因其传统的祛痰除湿作用而受到关注，近年来因其现代代谢调节特性而在抗肥胖领域展现出潜力。总之，本综述系统探讨了CGE的主要活性成分及其作用机制。
CRediT作者贡献声明
李鹏飞：撰写初稿、数据分析、概念构思。杜园云：数据整理、审稿与编辑、数据分析。黄志树：撰写与编辑、审稿、项目监督、资金获取、数据分析、概念构思。钱正明：数据收集。周金林：数据收集。郑少龙：数据收集。未引用参考文献
Chen等人，2024；Chen等人，2021；Commission CP，2020；Fang和Qing，2024；Huang等人，2024；Jiang等人，2014；Md. Ibrahim等人，2018；GBD 2015肥胖协作组，2017；Unschuld，2020；世界卫生组织，2020；Wang，2017；Yang等人，2022；Yang等人，2022。利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究的财务或其他利益冲突。致谢
本工作得到了澳门科学技术发展基金（编号：FDCT/2024/AGJ）、粤澳联合科技创新项目（编号：2024A0505090023）、澳门特别行政区科学技术发展基金（编号：005/2023/SKL、SKLQRCM(UM)-2023-2025及0049/2024/AGl）以及澳门大学（编号：MYRGCRG2023-00007-ICMS-AS和MYRG-GRG2024-00268-ICMS）的财政支持。同时感谢广东金俊康生物技术有限公司提供的植物样本。
