《Journal of Ethnopharmacology》：Tianjing Zelan formula improves polycystic ovary syndrome by regulating steroid biosynthesis and arachidonic acid metabolism
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本研究通过多中心单臂临床试验及动物模型，验证了天景 zeroside（TJZL）在改善多囊卵巢综合征（PCOS）患者月经周期、激素水平及卵巢形态方面的临床疗效，并利用代谢组学和转录组学揭示其通过调控类固醇合成、花生四烯酸代谢及脂代谢通路发挥治疗作用。分子对接进一步证实方剂中熊果苷、水飞蓟素等成分与PTGS2、CYP19A1等靶点结合紧密，为开发PCOS新型疗法提供依据。
郑慧丽|尚婷婷|高文婷|周璐瑶|王佩娟|任青玲|于红娟|詹群|梁春云|史秋燕|舒雅春|郭胜|苏淑兰|朱月|段金敖
南京中医药大学/国家与地方协作中药资源产业化与方剂创新医学工程中心，江苏省中药资源产业化高新技术研究重点实验室，江苏省中药资源产业化协同创新中心，中国南京210023
摘要
民族药理学相关性
多囊卵巢综合征（PCOS）是一组与月经失调相关的症状，可能导致育龄妇女不孕。遗憾的是，目前尚无批准用于治疗PCOS的药物。天津泽兰（TJZL）方剂是一种源自唐代古代医学典籍《北济千金要方》的草药配方，被用于临床治疗月经失调和闭经。然而，其临床特征和作用机制尚未得到系统评估。
研究目的
揭示TJZL治疗PCOS的临床特征和机制。
材料与方法
本研究采用多中心单臂临床试验，并利用两种PCOS模型评估TJZL的有效性。通过UHPLC-QTOF-MS/MS方法分析了TJZL的化学成分。此外，结合非靶向代谢组学和转录组学技术，揭示了TJZL对PCOS的复杂治疗机制。随后通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）、Western blot和免疫组化技术验证了PCOS患者中与代谢物相关的差异表达基因。最后，利用分子对接分析探讨了TJZL的潜在活性成分。
结果
临床试验表明，TJZL显著改善了PCOS患者的月经周期、性激素水平及高雄激素表型，并降低了胰岛素抵抗。在PCOS模型中，TJZL显著提高了生育能力、发情周期、卵巢形态、性激素水平和口服葡萄糖耐受性。转录组学和代谢组学结果显示，TJZL对类固醇合成、花生四烯酸代谢和脂肪酸代谢等途径的代谢物和基因表达具有显著调控作用。通过代谢物-基因关联分析，进一步证实TJZL显著增强了与卵巢类固醇生成和花生四烯酸代谢相关的基因和蛋白质的表达，包括CYP17A1、CYP19A1、HSD17B3和PTGS2。分子对接分析显示，TJZL中的小檗碱、迷迭香酸和甘草酸与花生四烯酸代谢中的PTGS2具有较强亲和力，而橙皮苷、柚皮苷和甘草苷与类固醇合成中的CYP19A1具有较强亲和力。
结论
临床和实验室研究表明，TJZL对PCOS具有有益的治疗效果。TJZL通过调节多种内源性代谢物并纠正卵巢中的异常类固醇合成和花生四烯酸代谢来改善PCOS。我们的研究为PCOS患者提供了一种有前景的治疗药物。
引言
多囊卵巢综合征（PCOS）影响全球5%-18%的妇女（Joham等，2022年）以及中国约7.8%的妇女（Yang等，2022年），由于其与不孕、内分泌和代谢功能障碍的关联，成为重要的公共卫生问题。PCOS的临床表现包括月经失调、排卵稀少或无排卵、生化高雄激素血症以及高雄激素血症和多囊卵巢的临床表现。研究表明，约50%的PCOS患者超重或肥胖（Lim等，2012年），50%至70%的患者存在胰岛素抵抗（Zippl等，2021年）。目前尚无批准用于治疗PCOS的药物。PCOS的基本治疗方法包括降低胰岛素抵抗、降低睾酮水平和促进排卵。然而，这些药物均为超说明书用药，容易出现高排卵率、流产率增加和妊娠率降低等不良反应（Bjekic-Macut等，2021年）。此外，PCOS患者患2型糖尿病（T2MD）、心血管疾病和妇科肿瘤的风险增加（Anagnostis等，2018年）。因此，开发治疗PCOS的新药物对于妇女的生殖健康和社会经济发展至关重要。
中医在PCOS的治疗方面具有独特的见解和丰富的临床经验（Fu等，2024年）。根据中医理论，PCOS属于月经失调、月经延迟和闭经的范畴。TJZL是一种基于证据的中药方剂，源自唐代的《北济千金要方》，经过多年临床应用得到优化。该方剂具有清肝火、祛湿热和调节月经的功能，临床用于治疗月经延迟和闭经等妇科疾病（Liang，2024年；Shang，2025年）。临床前研究证实，TJZL能有效改善PCOS大鼠模型的卵巢形态和性激素代谢紊乱（Duan等，2023年）。TJZL方剂中的中药成分包括：枸杞 L.、柴胡 DC.、黄芩 Franch.、Leonurus japonicus Houtt.、Lycopus lucidus Turcz. var. hirtus Regel、党参 (DC) Koidz.、陈皮 L.、石膏 Fibrosum、肉桂 Presl.、甘草 Fisch.。研究表明，枸杞叶和黄芩根对改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢异常和预防肥胖有效（Yang等，2024年；Zhao等，2020年）。甘草根提取物具有抗雄激素和类似雌激素的作用，已被用于PCOS的治疗（Minnetti等，2022年；Sabbadin等，2019年）。此外，临床试验表明，肉桂补充剂有助于改善PCOS患者的月经周期并降低胰岛素抵抗（Hajimonfarednejad等，2018年）。
在本研究中，我们首先通过多中心单臂临床试验确定了TJZL治疗PCOS的临床疗效和特征。随后，我们通过联合使用来曲唑和高脂喂养建立了PCOS大鼠和小鼠模型，并从组织病理学和生育能力角度进一步验证了TJZL的治疗效果。接着，研究了TJZL治疗后的PCOS代谢和转录组特征的调控机制。通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）、Western blot和免疫组化技术在PCOS小鼠中验证了关键靶点和通路。最后，利用分子对接分析探讨了TJZL治疗PCOS的潜在活性成分。我们的研究旨在揭示TJZL治疗PCOS的临床特征和机制。
节选内容
TJZL的制备及化学成分分析
TJZL方剂由枸杞叶、柴胡根、黄芩根、Leonurus草药、Lycopus草药、石膏、党参根、陈皮果、肉桂枝和甘草根及根组成。这些药材由宁夏明德中药有限公司提供。有关药材的详细信息，请参见表1。草药切片采用 reflux 方法（1:10，w/v）水提取2小时
TJZL化学成分的特性
通过UHPLC-QTOF-MS/MS方法分析了TJZL的化学组成（图1A-B）。从TJZL煎剂中获得了134个色谱峰，通过与标准物质比对、文献检索和精确分子量计算，鉴定出126个成分。TJZL水提取物中的化合物类型包括45种黄酮类、27种三萜皂苷、26种酚酸、18种生物碱、2种氨基酸、2种核苷、1种苯丙素和13种其他成分
讨论
PCOS会导致月经失调和不孕。此外，约60%的PCOS患者伴有超重和胰岛素抵抗，这增加了长期代谢综合征的风险（Zippl等，2021年）。遗憾的是，目前尚无批准用于治疗PCOS的药物。我们的研究结果显示，TJZL在临床和实验室研究中均显示出有益的治疗效果。
结论
总之，我们发现TJZL改善了PCOS患者的月经周期、异常性激素代谢和生育能力，初步证实了其在临床和实验室研究中的治疗效果。TJZL改善了PCOS患者的血清代谢谱和卵巢转录谱，特别是在类固醇合成、花生四烯酸代谢和脂质代谢相关通路方面表现出显著改善。
作者贡献声明
梁春云：研究。史秋燕：研究。于红娟：研究。詹群：研究。尚婷婷：研究。苏淑兰：监督。高文婷：研究。朱月：撰写 – 审稿与编辑。舒雅春：研究。郑慧丽：撰写 – 初稿、可视化、方法学、研究。郭胜：监督。任青玲：研究。周璐瑶：研究。段金敖：撰写 – 审稿与编辑、监督、资金获取
伦理批准
本临床试验遵循《赫尔辛基宣言》进行，并获得了江苏省中医院伦理委员会的批准（批准编号2022NL-072-03）。该试验已在中文临床试验注册平台（ChiCTR2300077822）注册。动物实验的所有程序均获得了南京中医药大学动物护理和使用委员会的批准，确保遵守动物伦理指南
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金区域联合重点项目（U21A20408）、宁夏回族自治区重点研发计划（2022BBF02004）以及江苏省研究生研究与实践创新计划（KYCX23-2041）的支持。
