巨噬细胞HDAC10缺乏通过抑制Beclin1去乙酰化依赖的自噬作用，减轻PM2.5引起的肺部炎症

《Journal of Hazardous Materials》：Macrophage HDAC10 deficiency ameliorates PM2.5-induced lung inflammation by suppressing Beclin1 deacetylation-dependent autophagy

PM2.5通过上调肺巨噬细胞HDAC10表达抑制自噬并加剧炎症，其机制涉及HDAC10去乙酰化Beclin1 K5位点，临床数据显示HDAC10与COPD患者炎症正相关，抑制HDAC10可缓解炎症。

　　

Jiewen Huang | Jingyun Quan | Guomei Su | Shutong Luo | Zhao Zhao | Xianwen Lai | Yu Zhong | Nianke Zang | Yuanyuan Xiang | Ruina Huang | Shihai Li | Chaole Luo | Junfen Chen | Xiao Gao | Jielin Duan | Yuyan Li | Tianwen Lai

广东省医科大学附属第一医院呼吸与重症医学科，中国东莞 523121

摘要

细颗粒物（PM2.5）的暴露是导致肺部炎症和疾病的主要环境因素之一，但其背后的细胞机制尚未完全明了。在本研究中，我们发现组蛋白去乙酰化酶10（HDAC10）在巨噬细胞中通过调节自噬过程，成为PM2.5诱导的气道炎症的关键调控因子。在体内和体外实验中，PM2.5暴露均显著上调了巨噬细胞中的HDAC10表达。特异性敲除髓系细胞中的HDAC10会通过抑制巨噬细胞自噬，从而显著减轻PM2.5引起的气道炎症和炎症细胞因子的产生。机制上，HDAC10与Beclin1相互作用，并在赖氨酸5位点（K5）对其进行去乙酰化，这一修饰对自噬过程及随后的炎症反应至关重要。使用丹参酚酸B药理学抑制HDAC10可减少Beclin1的脱乙酰化，抑制巨噬细胞自噬，并改善PM2.5引起的气道炎症。临床观察发现，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的肺组织中HDAC10表达升高且Beclin1的乙酰化程度降低，HDAC10 mRNA水平与肺炎症程度呈正相关。我们的发现揭示了一个先前未被认识的HDAC10-Beclin1轴，该轴将PM2.5暴露与巨噬细胞自噬和肺部炎症联系起来，为治疗PM2.5相关的呼吸系统疾病提供了潜在靶点。

引言

环境中的细颗粒物（PM2.5）因其颗粒直径小于2.5微米而成为全球主要的健康威胁之一，由于其强毒性及能够深入呼吸道，每年导致数百万人过早死亡[1][2]。吸入的PM2.5沉积在肺泡表面，引发氧化应激和持续的炎症反应，表现为炎症细胞浸润及促炎介质的产生增加[3][4]。因此，PM2.5暴露与多种呼吸系统疾病的发病机制密切相关，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺纤维化，以及肺癌[5][6]。然而，PM2.5诱导的肺部炎症的分子机制仍不完全清楚。

巨噬细胞作为肺部的第一道防线，在感知和应对吸入颗粒物方面起着核心作用。暴露于PM2.5后，巨噬细胞被激活并释放多种炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-6和活性氧（ROS），从而招募中性粒细胞和其他免疫细胞，加剧炎症损伤[6][7]。最新研究表明，自噬这一保守的细胞降解过程在巨噬细胞应对环境压力（包括PM2.5暴露）中起着关键作用[1][8]。虽然自噬通常通过清除受损的细胞器和蛋白质聚集体发挥保护作用，但PM2.5暴露介导的过度或失调的自噬可能促进炎症病理[9][10]。然而，PM2.5暴露期间巨噬细胞自噬的精确调控机制及其对肺部炎症的贡献仍需进一步研究。

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类能够从组蛋白和非组蛋白蛋白质的赖氨酸残基上去除乙酰基的酶，从而调控多种细胞过程，包括基因转录、蛋白质稳定性和细胞信号传导[11]。HDAC10属于IIb类HDAC，最近被证实是肺部炎症的关键调控因子，并在哮喘和急性肺损伤等肺部疾病的发病机制中起重要作用[12][13]。然而，HDAC10在PM2.5诱导的肺部炎症中的作用尚未得到研究。

在本研究中，我们证实PM2.5暴露在体内和体外实验中均显著上调了巨噬细胞中的HDAC10表达。特异性敲除髓系细胞中的HDAC10可通过抑制巨噬细胞自噬来保护机体免受PM2.5引起的肺部炎症。通过免疫沉淀-质谱分析，我们确定Beclin1是HDAC10的直接底物，HDAC10在Beclin1的赖氨酸5位点（K5）进行去乙酰化，这一修饰对自噬激活和炎症反应至关重要。此外，使用丹参酚酸B基因和药理学抑制HDAC10能有效抑制PM2.5诱导的巨噬细胞自噬和肺部炎症。临床观察结果证实，COPD患者的肺组织中HDAC10表达升高且Beclin1的乙酰化程度降低，这两者与炎症反应增强密切相关。这些发现突显了针对HDAC10-Beclin1轴的治疗潜力，为PM2.5相关的呼吸系统疾病提供了新的治疗靶点。

研究片段

PM2.5暴露诱导巨噬细胞中HDAC10的表达

为了探讨HDACs在PM2.5诱导的肺部炎症中的作用，我们首先检测了骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）在PM2.5刺激后HDAC家族成员（Hdac1-Hdac11）的表达情况。其中，Hdac4、Hdac6和Hdac10的表达显著上调，其中Hdac10的上调最为明显（图S1A）。在PM2.5暴露的小鼠中，这一HDAC10表达的增加在mRNA和蛋白质水平上均得到证实（图1A-1E）。

讨论

本研究揭示了HDAC10作为PM2.5诱导的肺部炎症的关键调控因子，并发现HDAC10在赖氨酸5位点（K5）对Beclin1的脱乙酰化作用驱动巨噬细胞自噬和炎症反应的机制。临床数据进一步支持HDAC10表达升高与COPD患者肺部炎症程度增强的相关性。我们的发现为PM2.5相关呼吸系统疾病的分子发病机制提供了新的见解。

患者和肺样本

研究共纳入24名确诊的肺癌患者，他们来自广东省医科大学附属医院，并分为两组：无COPD的患者（称为非COPD组，n = 12）和患有COPD的患者（称为COPD组，n = 12）。COPD的诊断依据GOLD（全球COPD倡议）标准，即支气管扩张剂使用后的FEV1/FVC比值<0.7 [36]。所有患者均接受了肺功能检测，随后接受了肺癌手术切除。

环境影响

PM2.5对呼吸系统疾病的全球负担要求我们更深入地了解其致病机制。我们发现的HDAC10-Beclin1轴解释了PM2.5暴露如何引发肺部炎症并加重COPD等疾病的进程。这一发现为制定更严格的空气质量政策提供了科学依据。同时，我们将这一机制洞察转化为治疗策略。

利益声明

作者声明没有竞争利益。

资助

本研究得到了广东省基础与应用基础研究基金（2024B1515120044、2023A1515140172、2025A1515012667）、国家自然科学基金（82170030；82370038；81873404）、广东省医科大学附属第一医院人才发展基金（GCC2023018、GCC2025008）以及国家重点实验室基金的支持。

作者贡献声明

Ruina Huang：软件处理。 Junfen Chen：资源获取。 Jingyun Quan：数据验证、数据分析。 Xiao Gao：软件开发、方法学设计。 Guomei Su：数据验证、数据分析。 Shihai Li：方法学设计。 Tianwen Lai：论文撰写、审稿与编辑、监督、资源协调、资金申请、概念构思。 Chaole Luo：实验设计。 Jiewen Huang：论文初稿撰写、数据可视化、数据验证、数据分析。 Xianwen Lai：数据分析。 Yu Zhong：方法学设计、数据分析。 Jielin Duan：

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。