多发性硬化与常见癌症的共享遗传效应及拮抗性多效性分析

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Shared Genetic Effects and Antagonistic Pleiotropy Between Multiple Sclerosis and Common Cancers

本研究通过孟德尔随机化(MR)和共定位分析揭示，多发性硬化(MS)与12种常见癌症无直接因果关系，但在9个基因位点发现12对MS-癌症共享遗传效应，其中10对呈现拮抗性多效性（p=0.019）。特别在BACH2位点，rs72928038变异通过调控T细胞分化，显著降低非黑色素瘤皮肤癌风险却增加MS风险，为免疫调节在自身免疫病与癌症的关联机制提供新见解。

　　

研究背景

多发性硬化(MS)与癌症风险的流行病学研究长期存在矛盾结果，可能受免疫失调、共病及疾病修饰治疗(DMT)等因素干扰。本研究采用遗传学方法系统评估MS与12种常见癌症的因果关系及共享遗传机制。

研究方法

整合大规模全基因组关联研究(GWAS)数据，包括MS（47,429病例/68,374对照）和12种癌症（样本量85,716-417,127）。主要采用两样本孟德尔随机化(MR)评估MS遗传易感性对癌症的因果效应，辅以共定位分析识别共享遗传位点。通过加权中位数法、MR-Egger回归等多方法验证结果稳健性，并开展组织富集分析和方向性检验。

核心发现

1. 1.
   因果关联分析
   经多重检验校正后，MR分析未发现MS对癌症风险的因果效应证据（图1）。即便纳入HLA区域变异，宫颈癌的微弱关联（OR=1.03）也因水平多效性（MR-Egger截距p=0.004）而不可靠，主要源于HLA-DRB1 * 15:01与宫颈癌易感位点rs9272050的连锁不平衡(r²=0.23)。
2. 2.
   共享遗传机制
   共定位分析识别出12对MS-癌症共享位点，涉及9个独特基因座和6类癌症（表2）。典型案例如BACH2位点（6q15），其变异rs72928038与MS、基底细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SCC)共定位概率均>0.99。精细定位显示该变异通过降低BACH2表达，促进效应T细胞分化，从而增加MS风险却降低皮肤癌风险（图2）。
3. 3.
   拮抗性多效性
   12对共定位组合中10对呈现拮抗性多效性（二项检验p=0.019），即遗传变异同时增加MS风险与降低癌症易感性。除BACH2外，IL7R、CXCR5/DDX6等免疫相关基因位点均显示类似模式。优先基因在淋巴组织中富集程度最高（淋巴结富集倍数=15.0）。

机制阐释

BACH2作为转录抑制因子，通过调控初始CD4⁺/CD8⁺T细胞分化影响免疫平衡。rs72928038次要等位基因（A）降低BACH2表达，促使T细胞向效应表型分化，加剧MS自身免疫反应的同时，可能增强对紫外线诱导的皮肤癌的免疫监视。这种拮抗效应在突变负荷高的皮肤癌中尤为显著，印证了免疫通路在癌症与自身免疫病中的双向作用。

研究局限与展望

当前分析限于欧洲人群数据，未涵盖癌症亚型异质性和性别分层。未来需扩大多族群GWAS规模，并探索DMT治疗对遗传风险的调节作用。

结论启示

本研究从遗传学层面否定MS与癌症的广义因果关系，但揭示多位点拮抗性多效性机制，为临床DMT选择、癌症风险咨询提供理论依据，同时提示免疫调节靶点（如BACH2）在自身免疫病与癌症治疗中的双向风险需审慎评估。