《Annals of Neurology》：Clinical and Biological Determinants of Longitudinal Cognitive Function in Patients With GBA1 Variants and Subthalamic Deep Brain Stimulation
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本研究针对携带GBA1变异的帕金森病（PD）患者接受丘脑底核深部脑刺激（STN-DBS）后是否加速认知衰退这一争议性问题，通过匹配队列设计（PDGBA1+DBS+、PDGBA1+DBS?、PDGBA1?DBS+、PDGBA1?DBS?）结合脑脊液生物标志物（Aβ1-42、h-Tau、p181-Tau、NfL）分析，发现STN-DBS未显著加剧GBA1携带者的认知下降（3年差异仅?0.72 MoCA分，p=0.583），而GBA1变异、高龄（>69岁）及基线MoCA<26分才是痴呆转化的独立风险因素。研究为GBA1变异患者的DBS决策提供了关键循证依据。
研究背景与争议焦点
GBA1基因杂合变异是帕金森病（PD）最重要的遗传风险因素，与早发病、快速病程及高痴呆风险相关。尽管丘脑底核深部脑刺激（STN-DBS）能显著改善运动症状，但其对GBA1变异携带者长期认知结局的影响存在争议。早期研究提示STN-DBS可能加速GBA1携带者的认知衰退，但该结论因队列匹配不足和随访时间差异而受到质疑。
研究设计与方法创新
本研究通过匹配四个队列（PDGBA1+DBS+n=28、PDGBA1+DBS?n=28、PDGBA1?DBS+n=40、PDGBA1?DBS?n=43），严格控制了GBA1变异严重程度、病程、年龄及基线蒙特利尔认知评估（MoCA）评分。同时整合脑脊液生物标志物（Aβ1-42、h-Tau、p181-Tau、神经丝轻链NfL）及遗传数据（APOE4、MAPT单倍型），采用线性混合模型分析认知斜率，并以Kaplan-Meier评估痴呆转化风险。
核心发现：STN-DBS未加剧GBA1携带者认知衰退
主要分析显示，PDGBA1+DBS+与PDGBA1+DBS?的认知年下降率无显著差异（?0.24 MoCA分/年，95% CI ?1.11~0.70），3年累计差异仅?0.72分（p=0.583）。次要分析中，两组痴呆风险也无差异（HR=0.55, p=0.119）。相反，GBA1状态本身显著关联痴呆风险（HR=3.04, p=0.041），且基线MoCA<26分（HR=3.05）与年龄>69岁（HR=4.42）是强预测因子。
亚组分析揭示关键表型特征
按GBA1变异严重程度（重度/轻度/风险亚型）分层后，STN-DBS仍未显著影响认知轨迹。值得注意的是，GBA1携带者若基线视空间/执行功能评分<4/5分，痴呆风险显著升高（HR=4.71, p=0.022），提示该域损伤可作为早期预警指标。脑脊液生物标志物在各组间无差异，凸显临床因素的主导作用。
临床意义与决策支持
本研究首次在生物标志物校正的框架下证实，符合STN-DBS适应症的GBA1变异患者并未因手术加速认知恶化。决策时应综合评估基线认知（尤其视空间/执行功能）、年龄及GBA1状态，而非将GBA1变异视为绝对禁忌证。研究为个体化DBS咨询提供了循证依据，并呼吁多中心前瞻性验证。
