DNase1 rs1053874基因多态性通过调控中性粒细胞胞外诱捕网改善缺血性卒中早期神经功能恢复与长期生存率的前瞻性队列研究

《Annals of Neurology》：DNase1 RS1053874 Polymorphism is Associated with Early Neurological Recovery through NET Modulation and with Long-Term Survival in Ischemic Stroke: A Prospective Cohort Study

本研究首次揭示DNase1基因rs1053874多态性（AA基因型）通过增强中性粒细胞胞外诱捕网（NET）清除能力，显著改善缺血性卒中患者血管炎症状态（降低弹性蛋白酶/髓过氧化物酶/dsDNA水平）、缩小梗死体积（p=0.013）、减少取栓操作次数（p=0.016）并提升长期生存率（HR=0.12）。该发现为卒中个体化治疗提供了新靶点。

　　

研究背景

免疫血栓形成通过中性粒细胞胞外诱捕网（NET）促进血栓稳定和微血管功能障碍，在缺血性卒中病理生理中起关键作用。DNase1作为主要负责NET降解的核酸内切酶，其基因多态性rs1053874（c.731G>A）可影响酶活性，但该变异在卒中中的临床意义尚未明确。

研究方法

这项前瞻性观察性队列研究（NETsTROKE）纳入492例急性缺血性卒中患者，通过Sanger测序进行rs1053874分型（AA vs GG+GA显性模型）。评估临床变量、NET生物标志物（弹性蛋白酶、髓过氧化物酶[MPO]、dsDNA）、DNAse1活性、梗死体积、取栓指标和生存率。

基因分布与基线特征

AA基因型携带者占7.9%（39/492），其分布符合欧洲人群特征。两组基线临床特征（年龄、性别、血管危险因素等）无显著差异，但AA携带者既往血管事件负担显著较低（0事件：79.5% vs 71.3%；≥2事件：0% vs 4.2%）。

NET生物标志物与炎症谱

入院时AA携带者表现出更高DNase1活性（降解率75.2% vs 46.5%, p=0.0004）及更低NET标志物水平：中性粒细胞弹性蛋白酶（3.367 vs 3.639 ng/mL, p=0.011）、MPO（3.679 vs 4.080 ng/mL, p=0.009）、dsDNA（3.65 vs 4.58 ng/mL, p<0.001）。同时伴有更低中性粒细胞计数（4.6×10⁹/L vs 5.3×10⁹/L, p=0.034）和单核细胞计数（0.5×10⁹/L vs 0.6×10⁹/L, p=0.025）。

影像与神经功能结局

AA基因型与更优梗死体积分布相关（大梗死占比8.3% vs 23.3%, p=0.013），且早期神经功能改善更显著（ΔNIHSS_%：65.7% vs 42.9%, p=0.042）。取栓治疗中AA组所需总操作次数（中位数1 vs 2次, p=0.016）和抽吸次数（1 vs 2次, p=0.010）均减少。

长期生存分析

中位随访138天显示，AA基因型与更低死亡风险相关（多变量Cox模型HR=0.12, p=0.042）。分层分析发现无血脂异常AA携带者生存优势最显著（vs GG+GA无血脂异常, p=0.004）。血脂异常本身亦为保护因素（HR=0.47, p=0.003），但未发现与基因型存在显著交互作用。

临床意义

该研究证实DNase1基因多态性通过调控NET降解能力影响卒中急性期炎症反应、梗死演进及介入治疗效率，并延伸至长期血管保护效应，为基于基因分层的卒中精准治疗策略提供了新依据。