HSP70/TLR2在白癜风发病过程中调控黑素细胞的铁死亡

《Journal of Investigative Dermatology》：HSP70/TLR2 Orchestrates Melanocyte Ferroptosis in the Onset of Vitiligo

铁死亡在白斑风中的机制研究：发现HSP70通过TLR2激活MAPK通路诱导黑素细胞铁死亡，涉及SLC7A11-GPX4和FSP1抑制，为靶向治疗提供新思路。

　　

邢晓雪|任杰|朱一健|林毅|徐中义|陈莉|王秀秀|张成峰|向雷红

复旦大学华山医院皮肤科，上海200040，中国

摘要

最近的研究进展加深了我们对白癜风中铁死亡（ferroptosis）机制的理解。热休克蛋白70（HSP70）已被确定为白癜风发病机制的关键因素，但其直接调控黑色素细胞死亡的作用尚未得到充分探讨。本研究旨在探讨HSP70如何直接调控黑色素细胞的铁死亡。我们发现HSP70通过与Toll样受体2（TLR2）结合并调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路来激活黑色素细胞的铁死亡。研究结果证实，白癜风患者的皮肤病变区域确实存在铁死亡现象。此外，我们还发现HSP70能够显著诱导黑色素细胞的铁死亡。通过敲低不同的受体基因，我们确定TLR2是介导HSP70诱导黑色素细胞铁死亡的主要受体。进一步的研究表明，这一过程涉及SLC7A11-GPX4和FSP1的抑制。机制分析显示，HSP70通过MAPK通路促进铁死亡，尤其是激活细胞外信号调节激酶（ERK）和p38通路。总之，HSP70/TLR2轴通过激活MAPK、SLC7A11-GPX4和FSP1通路触发黑色素细胞的铁死亡，从而参与了白癜风的发病机制。因此，针对铁死亡或TLR2可能是治疗白癜风的有效方法。

引言

白癜风的发病机制与遗传、环境、代谢因素、氧化应激以及细胞脱离异常有关（Bergqvist和Ezzedine，2020）。白癜风的特征是表皮黑色素细胞的自身免疫性破坏，涉及多种类型的黑色素细胞死亡（Xuan等人，2022）。最近的研究在阐明白癜风中的铁死亡机制方面取得了进展。铁死亡是一种新发现的、依赖铁的细胞死亡形式。

白癜风患者的皮肤病变区域存在铁死亡

我们从Gene Expression Omnibus（GEO）数据集的GSE65127和GSE80009数据库中下载了原始基因表达数据。GSE65127数据集比较了白癜风患者病变区、病变周围区和非病变区皮肤与健康个体的基因表达差异；GSE80009数据集则展示了节段性白癜风、泛发性白癜风患者血液中的基因变化。随后我们利用Kyoto Encyclopedia of Genes进行了分析。

HSP70在正常人表皮黑色素细胞中促进铁死亡

经典的GPX4调控的铁死亡通路涉及半胱氨酸摄取的抑制，这一过程由半胱氨酸/谷氨酸反向转运系统（SLC7A11和SLC3A2）介导（Gagliardi等人，2019；Lin等人，2020）。此外，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）的表达增加会通过调节脂质组成来促进铁死亡（Li等人，2019）。另外，研究发现FSP1在铁死亡过程中独立于GPX4通路发挥作用（Jiang等人）。

讨论

目前普遍认为白癜风的发病机制与氧化应激密切相关，尤其是免疫介导的黑色素细胞损伤（Bia?czyk等人，2023）。最新研究表明，铁死亡与氧化应激密切相关，尤其是通过脂质过氧化导致细胞损伤（Li等人，2025；Wei等人，2022）。在黑色素细胞中，UVB照射会诱导铁死亡相关的损伤（Xu等人，2025）。

材料与方法

材料和方法的详细信息见补充材料。

伦理声明

本研究符合伦理规范，并获得了华山医院伦理委员会的批准。已从患者处获得书面知情同意。

数据可用性声明

本研究使用的数据集可在国家生物技术信息中心获取，访问号为PRJNA1380332（使用不同浓度的HSP70处理人正常表皮黑色素细胞后进行RNA-seq分析）。

作者信息

邢晓雪：http://orcid.org/0000-0003-3329-8838

任杰：https://orcid.org/0000-0001-8831-5899

朱一健：https://orcid.org/0009-0003-8410-667X

林毅：http://orcid.org/0000-0003-0282-2414

徐中义：https://orcid.org/0000-0001-8158-0825

陈莉：https://orcid.org/0009-0004-2575-0104

王秀秀：https://orcid.org/0000-0003-0822-8942

张成峰：https://orcid.org/0000-0002-1302-5667

向雷红：https://orcid.org/0000-0002-2712-3962

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

作者贡献

概念构思：XX、CZ、LX；数据分析：XX、JR；资金申请：XX、CZ、LX；实验设计：XX、JR、YZ、ZX；方法学研究：XX、JR、YZ、YL、ZX、LC、XW；项目管理：XX、JR、YZ、YL、XW；监督：CZ、LX；结果验证：XX、CZ、LX；初稿撰写：XX；审稿与编辑：JR、YZ、YL、CZ、LX。

未引用文献

Li Pomi等人，2025；Mosenson等人，2013；Wu等人，2022；Zhang等人，2022。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：82203899、82473523和82173421）、上海市自然科学基金（项目编号：23ZR1408600）以及国家重点研发计划（项目编号：2023YFC2509000）的支持。本研究的负责人是向雷红。感谢所有参与本研究的研究人员和患者。