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本综述系统阐述了铁死亡（一种铁依赖、非凋亡的调节性细胞死亡方式）在脑梗死病理生理过程中的核心作用，归纳了其关键分子机制（如GPX4失活、GSH耗竭、脂质过氧化）、与神经炎症及线粒体功能障碍的交互作用，并展望了基于纳米载体、基因治疗及生物标志物的新型治疗策略的临床转化前景。
脑梗死，即缺血性卒中，是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因。近年来，一种新型的调节性细胞死亡形式——铁死亡，被证实是脑梗死中神经元损伤的关键驱动因素。铁死亡是一种铁依赖性的、非凋亡的细胞死亡，其特征是脂质过氧化物和活性氧的累积。与凋亡或坏死不同，铁死亡由铁催化的细胞膜氧化损伤驱动，特别是含有多不饱和脂肪酸的磷脂。
铁死亡在脑梗死中的病理生理学
脑缺血及随后的再灌注过程会引发剧烈的氧化应激和铁稳态失衡，为铁死亡创造了有利环境。核心机制涉及谷胱甘肽耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活以及铁催化的脂质过氧化。关键脂质代谢酶酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）通过将多不不饱和脂肪酸整合到膜磷脂中，为氧化损伤提供了底物。同时，缺血条件下，细胞外谷氨酸浓度升高导致的兴奋毒性会抑制System Xc?（胱氨酸/谷氨酸逆向转运体）的功能，减少胱氨酸摄取，从而削弱细胞合成GSH的能力，破坏其抗氧化防御体系。过量的二价铁（Fe2+）通过芬顿反应产生羟基自由基，进一步加剧氧化损伤。
实验证据与次级损伤机制
在脑中动脉阻塞（MCAO）等实验性卒中模型中，研究者观察到铁积累、GPX4表达下调以及脂质过氧化标志物（如丙二醛和4-羟基壬烯酸）水平升高。至关重要的是，使用ferrostatin-1、liproxstatin-1等铁死亡抑制剂或去铁胺（DFO）等铁螯合剂进行药物干预，可显著减小梗死体积，改善神经功能。
铁死亡不仅直接导致神经元死亡，还通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活小胶质细胞，触发促炎细胞因子（如IL-1β, TNF-α）的释放，加剧神经炎症和血脑屏障破坏，形成恶性循环。线粒体功能障碍在此过程中扮演了放大器角色，其产生的过量活性氧和不稳定的铁硫簇释放的铁离子，共同加速了铁死亡的进程。
机制整合与研究新进展
1. 线粒体功能障碍作为铁死亡的放大器
缺血再灌注损伤导致线粒体功能紊乱，电子传递链复合物I和III处电子泄漏产生超量活性氧。同时，线粒体基质中的铁硫簇蛋白（如顺乌头酸酶）解离，释放Fe2+，催化心磷脂等多不饱和磷脂的过氧化，放大铁死亡信号。针对线粒体的抗氧化剂（如MitoQ）和铁螯合剂正在被探索用于抑制铁死亡。
2. 神经炎症-铁死亡串扰
铁死亡细胞释放的DAMPs和氧化脂质被小胶质细胞和星形胶质细胞的模式识别受体（如TLR4）识别，引发神经炎症。反之，炎症因子环境又可通过增加活性氧、抑制System Xc?等方式反馈促进铁死亡，形成正反馈环路。靶向Nrf2/NF-κB等信号轴的双通路抑制剂是潜在的治疗策略。
3. 生物标志物发现：从实验室到临床
研究发现氧化脂质、GPX4片段、8-异前列腺素F2α等可作为铁死亡的潜在生物标志物。基因对CDKN1A/JUN以及Nfe2l2（Nrf2）等也被识别为有前景的诊断和预后指标，有助于患者分层和疗效评估。
4. 纳米载体靶向递送治疗
纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）能显著提高铁死亡抑制剂（如liproxstatin-1）的血脑屏障穿透能力，实现缺血脑区的靶向递送和可控释放。ROS响应型、功能化修饰的纳米系统展现出良好的应用前景。
5. 临床转化与当前挑战
尽管临床前数据令人鼓舞，但铁死亡靶向疗法的临床转化仍处于早期阶段。一项临床试验（NCT05938447）正在评估DFO在急性缺血性卒中患者中的安全性和可行性。面临的挑战包括治疗时间窗窄、患者异质性大、缺乏实时监测铁死亡的生物标志物等。
靶向铁死亡的治疗策略
1. 药物抑制剂
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脂质过氧化抑制剂：如ferrostatin-1, liproxstatin-1，作为自由基捕获抗氧化剂，直接中断脂质过氧化链式反应。
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GPX4调节剂：通过补充硒或使用某些化合物（如baicalein）上调GPX4活性。
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铁螯合剂：如DFO、deferiprone，通过螯合Fe2+抑制芬顿反应。
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Nrf2通路激活剂：如sulforaphane, dimethyl fumarate，激活内源性抗氧化反应。
2. 联合疗法
鉴于脑梗死病理机制的复杂性，联合治疗策略显示出优势。例如，将ferrostatin-1与溶栓药阿替普酶（tPA）联用，或将DFO与抑制小胶质细胞活化的米诺环素联用，可协同减轻再灌注损伤和神经炎症。
3. 天然化合物与营养制剂
多种天然化合物如槲皮素、黄芩素、表没食子儿茶素没食子酸酯等，通过激活Nrf2/GPX4通路、螯合铁、抗氧化等机制，在实验模型中显示出抗铁死亡和神经保护作用。
4. 基因与RNA治疗策略
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非编码RNA：microRNAs（如miR-194, miR-210-3p）、长链非编码RNA等可通过外泌体等方式递送，调控铁代谢和抗氧化通路关键基因表达。
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CRISPR-Cas9基因编辑：可永久性调控铁死亡关键基因（如FSP1, GPX4）。
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反义寡核苷酸：可下调促铁死亡基因（如p53, NCOA4）的表达。
结论与展望
铁死亡已成为脑梗死病理生理中一个至关重要且可干预的细胞死亡机制。其在氧化应激、铁代谢、脂质过氧化和神经炎症交叉点的核心地位，为开发新的治疗策略提供了独特机遇。尽管在机制理解和临床前干预方面取得了显著进展，但将铁死亡靶向治疗成功转化为临床实践仍面临挑战。未来的研究需要聚焦于验证可靠的生物标志物用于患者分层、优化脑靶向递药系统、明确最佳治疗时间窗，并推进精心设计的临床试验，最终为脑梗死患者带来新的希望。
