抗糖尿病DPP4抑制剂通过巨噬细胞与髓核细胞的相互作用减轻椎间盘退变

《British Journal of Pharmacology》：Antidiabetic DPP4 inhibitor Attenuates Intervertebral Disc Degeneration via Macrophage-Nucleus Pulposus Cell Crosstalk

糖尿病加剧椎间盘退行化风险，通过孟德尔随机化发现DPP4为致病关键靶点，Sitagliptin抑制DPP4可减少炎症因子释放和NF-κB/NLRP3/IL-1β通路激活，改善椎间盘退变并抑制巨噬细胞浸润。

　　

摘要

背景与目的

椎间盘退变（IVDD）是导致腰痛的主要原因之一，但目前尚缺乏有效的疾病修饰疗法。糖尿病会增加IVDD的风险，但降糖药物的致病机制及其治疗潜力仍需进一步研究。本研究旨在利用孟德尔随机化（MR）方法确定与IVDD密切相关的降糖药物靶点，并验证西格列汀（一种二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂）在缓解IVDD进展方面的治疗效果及其机制。

实验方法

通过全基因组关联研究数据，采用双样本孟德尔随机化分析方法评估降糖药物靶点与IVDD风险之间的因果关系。在雄性SD大鼠中建立了尾部分刺模型，并构建了髓核（NP）细胞与巨噬细胞的共培养系统以评估西格列汀的作用。同时运用分子技术和网络药理学方法来阐明其作用机制。

主要结果

孟德尔随机化分析表明DPP4是IVDD的致病风险因素。在退化的人类和大鼠髓核组织中，DPP4的表达水平升高。西格列汀能够减轻椎间盘高度的丧失，保护细胞外基质（ECM）的完整性，并减缓组织学退化。此外，西格列汀还能抑制巨噬细胞的浸润，并干扰其极化过程；同时破坏髓核细胞中的NF-κB/NLRP3/IL-1β信号通路，从而减弱炎症小体的激活、促炎细胞因子的释放以及ECM的降解。

结论与意义

研究表明DPP4是IVDD的致病因子，而西格列汀通过阻断巨噬细胞与髓核细胞之间的病理正反馈循环来缓解疾病进展。这些发现使西格列汀这一已获临床批准的降糖药物成为治疗IVDD的有希望的候选药物，凸显了针对DPP4及其下游炎症级联反应的潜在治疗价值。

利益冲突声明

作者与本文内容无关的任何利益冲突均不存在。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者提出合理请求后获取。部分数据可能因隐私或伦理限制而无法公开。