帕金森病认知障碍患者皮层下脑龄不对称性加速：聚焦左侧边缘叶-胆碱能网络

《Brain and Behavior》：Subcortical Brain-Age Gaps Reveal Asymmetric Aging Patterns in Parkinson's Disease With Cognitive Impairment

本研究通过MRI衍生的脑结构年龄（BSA）分析，揭示了帕金森病（PD）伴轻度认知障碍（PD-MCI）患者存在局部而非全局的脑老化加速现象。研究发现，加速老化主要局限于左侧边缘叶-胆碱能网络（特别是左侧杏仁核和基底前脑），且其预测年龄与对应结构体积呈中度相关。该研究提示区域特异性脑龄指标可作为识别PD认知衰退相关神经退行性变的敏感生物标志物，为理解PD病理老化机制提供了新视角。

　　

研究背景与目的

帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征性运动症状源于黑质多巴胺能神经元的丧失。除了运动症状，PD还包含广泛的非运动症状，如认知障碍，这反映了多个神经递质系统和脑区的广泛神经病理受累。年龄是PD最强的风险因素，与疾病进展的致病机制有显著重叠。在主要的神经退行性疾病中，病理性老化代表了一种加速或非典型的老化过程。脑结构年龄（BSA）是一种新兴的生物标志物，它通过结构磁共振成像（sMRI）估计大脑及其子区域的整体生物学年龄。BSA可能揭示相对于时序年龄的加速脑老化（病理性老化），反映疾病相关的神经退行性变。

本研究旨在：（a）比较健康对照（HCs）、认知正常帕金森病（PD-NC）和帕金森病伴轻度认知障碍（PD-MCI）三组人群的全局和区域性脑预测年龄；（b）识别在这些组别间表现出生物学（脑预测）年龄显著差异的皮层下区域；（c）检查在显示组间差异的皮层下结构中，区域脑预测年龄与其原生体积测量值之间的关系。

研究方法

本研究是对Kemp等人（2025年）报告的公开数据集的二次分析。最终的分析队列包括55名参与者，分为三组：22名HCs、18名PD-NC患者和15名PD-MCI患者。所有影像数据均在纽约大学生物医学成像中心使用西门子3T Trio MRI扫描仪采集。

图像分析和BSA测量使用volBrain平台进行。该平台应用在涵盖0-100岁的规范队列上训练的深度学习模型，自动从皮层和皮层下结构中提取解剖特征，生成区域特异性生物学年龄估计，然后汇总成全局BSA评分。使用AssemblyNet对脑结构进行解剖学定义的区域分割，并对以下皮层下结构进行体积量化：伏隔核、杏仁核、基底前脑、尾状核、海马、苍白球、壳核和丘脑。

统计分析使用SPSS 27.0进行。由于部分变量呈非正态分布，使用非参数方法（Kruskal-Wallis H检验）比较三组（HCs, PD-NC, PD-MCI）的时序年龄、全局BSA和所有区域皮层下年龄估计值。效应大小使用epsilon-squared（ε²）量化。对于满足正态性和方差齐性假设的特定区域年龄估计值，辅以单因素方差分析（ANOVA）进行参数检验。

研究结果

参与者特征分析显示，PD-NC组个体比HCs组年轻约5岁，但PD-MCI组的平均年龄与HCs组相似。PD患者（无论是否伴有认知障碍）的受教育年限高于对照组。两组PD患者在疾病持续时间、MDS-UPDRS运动评分和Hoehn-Yahr分期方面无显著差异。认知功能评估显示，PD-MCI组在MoCA和RBANS全局指数上的得分均显著低于HC组和PD-NC组。

在脑预测年龄方面，时序年龄和全局BSA在组间均无显著差异。然而，在区域水平上，非参数分析显示，左侧杏仁核和左侧基底前脑的预测年龄存在显著的组间差异。检查中位数表明，这种差异是由两个PD组（PD-NC和PD-MCI）的预测脑龄均高于HCs组所驱动，表明这些区域的加速老化效应与PD的存在相关，而非特指认知状态。右侧同源区域及其他剩余区域均不显著。较小的ε²值表明组别成员身份对任何区域指标的方差解释率均较低。

对左侧杏仁核和左侧基底前脑的预测年龄估计值与其原生体积进行的Pearson相关分析显示，这两个区域的预测年龄高度共线性。预测年龄与相应的原生体积呈中度相关，但杏仁核体积与其自身的预测年龄之间未出现显著相关性。

随后对满足参数检验假设的四个区域（右侧海马、左侧海马、右侧壳核、右侧丘脑）进行的参数分析和Bonferroni校正的事后两两比较均未显示出任何显著的组间差异。

讨论

本研究发现，尽管三组在神经心理学和人口统计学上存在明显差异，但它们的时序年龄和全局BSA没有显著差异。然而，加速老化在区域上是局灶性的：左侧杏仁核和左侧基底前脑显示出轻微但显著的生物学年龄增加。这两个区域的预测年龄高度相关，支持了它们 within 边缘叶-胆碱能网络共享共同老化信号的观点。这种区域性的、而非全局性的脑老化加速模式，表明PD中的认知衰退可能源于易感皮层下结构的加速老化。

杏仁核和基底前脑是PD中最早受累的边缘叶区域之一，与α-突触核蛋白病理（Braak分期）相关。基底前脑为杏仁核提供重要的胆碱能神经支配，其退化可能损害杏仁核的完整性。这两个结构的共同退化可能表明支持PD认知情感整合的网络崩溃。本研究还观察到老化加速局限于左侧半球，这可能反映了大脑半球优势、利手或其他个体因素，但其机制尚不清楚。

研究的局限性包括样本量相对较小、横断面设计限制了因果推断、缺乏遗传数据和部分受试者水平的临床严重程度信息用于相关性分析，以及存在组间人口统计学差异（如性别、教育程度）而未能将其作为协变量进行统计控制。此外，左侧杏仁核和基底前脑预测年龄近乎完美的相关性也提示可能存在由于结构解剖位置邻近而导致的自动分割伪影。

结论

本研究结果表明，全局BSA无法区分PD-MCI和PD-NC，但区域性脑龄指标提供了更高的特异性。研究发现加速老化定位于左侧杏仁核和左侧基底前脑，这些区域与边缘叶胆碱能网络和早期α-突触核蛋白病理有关。这些区域预测年龄之间的强相关性表明存在共享的老化机制。研究表明，PD的认知衰退源于易感皮层下结构的加速老化，而非广泛的变化。值得注意的是，MRI衍生的区域脑龄指标成为检测早期认知脆弱性和追踪PD进展的更敏感生物标志物。