《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Dietary inulin mediates the molecular mechanism of intestinal metabolites to alleviate high salt diet-induced chronic kidney disease in mice
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本研究发现菊粉通过调节肠道菌群-短链脂肪酸-肾脏轴，抑制TLR4/NF-κB介导的肾脏炎症，有效缓解高盐饮食诱导的慢性肾病，为膳食干预治疗提供新思路。
曲庆林|高华静|高雪|李佩华|牟彦全|孔向瑞|谭新通
山东农业大学食品科学与工程学院，中国山东省泰安市食品营养与主动健康工程研究中心，271018。
摘要
人们认识到，过量的膳食盐摄入是导致慢性肾病（CKD）的关键因素。高盐饮食（HSD）会破坏肠道微生物群的平衡，但肠道菌群失调与靶器官损伤之间的分子机制尚不清楚。本研究发现膳食益生元菊粉（INU）是调节肠道-短链脂肪酸-肾脏轴的强大工具，能够对抗HSD引起的CKD。测序分析显示，INU选择性富集了双歧杆菌和粪杆菌，同时抑制了脱硫弧菌。这种微生物群的变化恢复了肠道紧密连接蛋白，并降低了血清脂多糖（LPS）水平，从而抑制了TLR4/NF-κB介导的肾脏炎症。值得注意的是，直接补充SCFA的效果与INU的肾脏保护作用一致，证实了肠道-肾脏轴的关键作用。我们的研究表明，INU通过微生物群产生的SCFA来对抗HSD引起的CKD，为肠道-SCFA-肾脏轴作为治疗靶点提供了新的见解。
引言
全球盐消费问题引起了广泛关注，世界卫生组织建议成年人将每日盐摄入量限制在5克以下[1]。然而，在东亚、中东和中欧等地区，盐摄入量尤其高，一些国家的日均摄入量达到10至20克。在中国、日本和韩国等国家，这种高摄入量主要归因于传统饮食中广泛使用含盐调味品[2]。研究表明，高盐饮食会影响免疫系统，甚至可能增加自身免疫疾病的风险[[3]，[4]，[5]]。此外，高盐饮食还会增加肠道相关疾病和癌症的风险，同时影响肾脏、骨骼和代谢功能[6,7]。CKD是一个全球性的公共卫生问题，影响着数百万患者。无论是发达国家还是发展中国家，CKD的患病率都在上升。虽然认为HSD会导致肾脏损伤，但对其机制知之甚少。实际上，CKD与长期高盐摄入有关[8]。过量盐摄入会导致肾小管损伤，进而引发肾小管间质损伤和肾脏纤维化。此外，研究还表明，高盐摄入与氧化应激之间存在强烈关联，氧化应激会导致肾小管多巴胺氧化，进而导致溶酶体和线粒体功能障碍以及肾脏炎症[9]。
肠道微生物在维持肠道稳态中起着重要作用，并参与肾脏疾病的发展和进展。多项研究表明，当肠道微生物群失衡时，肾脏也会受损[10]。因此，肠道微生物可能成为治疗高盐引起的慢性肾脏损伤的新靶点。肠道微生物群的组成受多种因素影响，除了基因型的影响外，环境因素也是影响其组成和组织的重要因素，但饮食可以从根本上调节肠道微生物群[11,12]。
菊粉作为一种益生元，由于其特殊的β-(2,1)-糖苷键结构，在口腔、胃和小肠中不会被消化分解，只有在结肠中才会被肠道微生物作为底物分解产生少量热量。这一特殊性质使菊粉具有许多出色的生理功能[[13]，[14]，[15]]。膳食菊粉干预已被证明可以调节肠道微生物群，选择性地促进益生菌的生长并抑制有害细菌的定植[16]。然而，菊粉是否可以通过改善肠道微生物群结构来逆转HSD引起的CKD，目前尚不清楚。
本研究建立了HSD引起的慢性肾脏损伤的动物模型，以探讨菊粉对肾脏的保护作用。结果表明，菊粉通过重塑肠道微生物群结构、促进肠道代谢产物的分泌以及通过肠道-SCFA-肾脏轴发挥积极作用来缓解HSD引起的肾脏损伤。
实验设计
动物和实验设计
实验所用小鼠为来自山东农业大学（中国泰安）的3个月大的C57BL/6雄性小鼠。菊粉（纯度>90%；来源：菊苣根；聚合度：8-10，CAS：9005-80-5）购自上海宇源生物技术有限公司。标准饮食（AIN-93 M）和高盐饮食（定制，在标准饮食中添加4% NaCl）由江苏南通富营养饲料科技有限公司提供。小鼠在标准条件下饲养（12小时光照/12小时黑暗）
菊粉对HSD喂养小鼠肾脏和肠道损伤的双重保护作用
如图1B所示，先前的研究表明，高盐饮食会激活酸味和苦味感知细胞，通过减少食欲来维持体内盐摄入的平衡[22]。我们的研究也得到了类似的结果，HSD组的小鼠摄入量明显低于对照组。图1C显示，HSD组小鼠的饮水量显著高于对照组，这与先前的研究结果一致[23]。在血清肾功能指标方面
讨论
随着加工食品的全球发展，高盐摄入量显著增加，给身体各个系统和组织带来了巨大负担，从而大大增加了肾脏损伤等疾病的发病风险。研究表明，高盐饮食（HSD）会导致肾脏损伤[24]。在本研究中，我们通过向标准饲料中添加4% NaCl建立了HSD小鼠模型，并观察了小鼠的肾功能指标。结果表明
结论
本研究揭示了菊粉补充在CKD管理中的显著转化潜力。作为肠道微生物群的调节剂，菊粉为临床实践提供了一种非药物辅助治疗策略，特别是对于早期CKD患者或希望延缓疾病进展的患者。然而，将其应用于临床实践需要解决几个挑战：需要进行大规模的人体试验来确定最佳的补充方案
作者声明
曲庆林：数据整理、正式分析、研究、方法学、验证、可视化和撰写-初稿。
高华静：正式分析、研究和验证。
高雪：方法学和软件。
李佩华：方法学和软件。
牟彦全：正式分析和研究。
孔向瑞：方法学和监督。
谭新通：概念构思、资金获取、方法学、项目管理、资源协调、监督以及撰写-审阅和编辑。
作者贡献声明
曲庆林：撰写-初稿、可视化、验证、方法学、研究、正式分析、数据整理。高华静：验证、研究、正式分析。高雪：软件、方法学。李佩华：软件、方法学。牟彦全：研究、正式分析。孔向瑞：监督、方法学。谭新通：撰写-审阅和编辑、监督、资源协调、项目管理、方法学、资金获取、概念构思。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：32001793）、山东省自然科学基金（项目编号：ZR2020QC238）和中国博士后科学基金（项目编号：2021M691972）的支持。
