透明质酸联合褪黑素增强GTR膜对慢性牙周炎骨内缺损再生疗效的随机对照研究

《Journal of Oral Biology and Craniofacial Research》：Comparison of effectiveness of hyaluronic acid and melatonin with guided tissue regeneration (GTR) membrane versus guided tissue regeneration (GTR) membrane alone in the treatment of intra-bony defects in human subjects: A split-mouth randomised controlled clinical trial

本研究针对慢性牙周炎骨内缺损再生治疗的临床挑战，探讨了透明质酸(HA)与褪黑素联合引导性组织再生(GTR)膜疗法的附加效应。通过一项分口随机对照试验，研究人员发现，与单纯GTR相比，联合疗法在术后6个月显著改善了探诊深度(PD)、临床附着水平(CAL)和骨缺损体积，并在1个月时显著调节了龈沟液(GCF)中基质金属蛋白酶-1(MMP-1)及其组织抑制剂-1(TIMP-1)的水平。该研究为牙周再生联合治疗策略提供了新的生物材料组合方案，具有重要的临床转化潜力。

　　

一口健康的牙齿不仅关乎美观，更是生活质量的重要保障。然而，慢性牙周炎作为一种常见的口腔疾病，正悄然侵蚀着全球无数人的口腔健康。这种疾病的核心病理变化是牙菌斑生物膜及其引发的宿主炎症反应，导致牙周支持组织——包括牙龈、牙槽骨和牙周韧带——的进行性破坏。其中，骨内缺损（即牙槽骨在垂直方向上形成的凹陷性骨吸收）是牙周炎晚期面临的严峻挑战，如何有效促进这类缺损的再生修复，一直是牙周病学领域的重点和难点。

传统的治疗方法，如牙周基础治疗（包括洁治和根面平整），虽能控制炎症，但对于深在的骨内缺损，其再生能力有限。引导性组织再生（GTR）技术通过放置屏障膜，选择性引导具有再生潜能的牙周韧带细胞向根面迁移，为牙槽骨和牙周韧带的再生创造空间，已成为临床修复骨内缺损的经典策略。然而，单纯的GTR疗效仍受限于多种因素，寻找能够优化再生微环境、进一步提升GTR效果的生物活性物质，成为研究人员努力的方向。

在此背景下，两种天然物质——透明质酸（HA）和褪黑素——进入了研究者的视野。透明质酸是细胞外基质的重要成分，在细胞迁移、血管生成和组织修复中扮演关键角色；而褪黑素则由松果体等组织分泌，以其强大的抗氧化、抗炎和促进骨形成的特性著称。理论上，将HA的“支架”作用与褪黑素的“活性调控”作用相结合，有望与GTR产生协同效应，为牙周再生注入新的活力。那么，这一设想能否在临床实践中得到验证？发表在《Journal of Oral Biology and Craniofacial Research》上的一项研究对此进行了深入探索。

为了评估HA与褪黑素联合GTR膜的治疗效果，研究人员设计了一项严谨的分口随机对照临床试验。研究纳入了15名患有慢性牙周炎并存在双侧配对骨内缺损的患者。通过抽签法，将每位患者的口内两个相似缺损随机分配至两组：试验组（Group I）接受HA+褪黑素+GTR膜（Periocol^?-GTR）治疗，对照组（Group II）仅接受GTR膜治疗。所有患者术前均接受牙周基础治疗和口腔卫生指导。主要评估指标包括临床参数（探诊深度PD、临床附着水平CAL）、影像学参数（通过锥形束CT(CBCT)测量的骨缺损体积）以及生化参数（龈沟液GCF中的MMP-1和TIMP-1水平），分别在基线、术后1个月（生化指标）和术后6个月（临床及影像学指标）进行测量和比较。

临床参数结果

数据分析显示，术后6个月，两组患者的PD和CAL均较基线有显著改善。然而，组间比较表明，试验组（HA+褪黑素+GTR）的改善幅度显著优于对照组（GTR alone）。试验组的平均PD从基线的7.60±1.59 mm降至3.86±1.30 mm，而对照组从7.26±1.33 mm降至5.93±1.09 mm，两组间差异具有统计学意义（P=0.04）。在CAL方面，试验组从8.60±1.63 mm改善至5.20±0.77 mm，显著优于对照组的8.20±1.01 mm至6.86±0.74 mm（P=0.02）。这表明联合疗法在恢复牙周组织健康和功能方面更具优势。

生化参数结果

对龈沟液（GCF）中基质金属蛋白酶-1（MMP-1）及其组织抑制剂-1（TIMP-1）的分析揭示了早期愈合的分子变化。术后1个月，两组的MMP-1水平均下降，TIMP-1水平均上升，但试验组的变化更为显著。试验组的MMP-1从1.77±0.09 ng/mL降至1.10±0.08 ng/mL，显著低于对照组的1.66±0.09 ng/mL（P=0.04）。同时，试验组的TIMP-1从26.50±0.37 ng/mL升至44.63±1.50 ng/mL，显著高于对照组的35.60±2.07 ng/mL（P=0.04）。MMP-1/TIMP-1的比值在试验组（0.02）也显著低于对照组（0.04，P=0.03）。这一结果提示，HA和褪黑素的联合应用可能通过更有效地抑制组织破坏、促进组织重建，为牙周再生创造了更有利的生化环境。

影像学参数结果

利用CBCT进行的三维定量分析为再生效果提供了直观证据。术后6个月，试验组的骨缺损体积从3.61±0.14 mm³减少至2.08±0.04 mm³，而对照组从3.65±0.08 mm³减少至2.78±0.11 mm³，试验组的骨填充效果显著优于对照组（P=0.03）。CBCT的三维重建图像清晰显示了试验组缺损区域明显的骨填充和体积减小，从影像学角度证实了联合疗法的卓越再生能力。

综上所述，这项研究通过严谨的临床试验设计证实，在GTR膜的基础上，联合应用透明质酸和褪黑素，能够显著改善慢性牙周炎骨内缺损治疗的临床、生化及影像学 outcomes。其意义在于为牙周再生治疗提供了一种新颖且有效的联合策略。HA作为细胞外基质模拟物，可能为细胞迁移和组织形成提供了理想的支架；而褪黑素则通过其抗氧化、抗炎和促成骨特性，优化了再生微环境。两者与GTR的空间维持作用相结合，产生了积极的协同效应。研究采用的CBCT三维评估和GCF生化标志物检测，也为客观评价牙周再生疗效提供了更全面的方法学参考。当然，研究的长期疗效、最佳剂量以及更广泛的适用性仍需进一步探索。但无疑，这项研究为攻克牙周再生难题点亮了一盏新的明灯，预示着生物活性材料在口腔再生医学中广阔的应用前景。