《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Quantitative Systems Toxicology Modeling with DILIsym to Support Phase 3 Dose Selection for Fezolinetant
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本文通过定量系统毒理学模型DILIsym，整合体外毒性实验、生理药代动力学（PBPK）模型及虚拟人群模拟，评估Fezolinetant（一种神经激肽3受体拮抗剂）的肝毒性风险。研究揭示其肝损伤机制主要源于线粒体电子传递链（ETC）抑制，并预测在健康人群中使用30 mg/45 mg QD剂量安全性良好，而在代谢相关脂肪肝病（MAFLD）人群中需关注剂量相关性转氨酶升高。模型结果成功指导三期临床试验剂量选择，最终支持药物获批，凸显QST模型在药物肝安全性评价中的决策价值。
背景与目的
Fezolinetant作为首创的非激素类神经激肽3（NK3）受体拮抗剂，已获批用于治疗绝经引起的中重度血管舒缩症状。二期临床试验中，9名受试者出现血清转氨酶超过正常值上限3倍（>3×ULN）的升高，提示潜在肝毒性风险。研究采用定量系统毒理学模型DILIsym，结合体外毒理学数据与PBPK模型，预测不同剂量下肝毒性发生率，为三期临床试验剂量选择提供依据。
方法
模型框架与数据整合
DILIsym作为定量系统毒理学（QST）平台，整合了胆汁酸转运抑制、线粒体功能障碍和氧化应激等肝毒性机制模型。研究通过体外实验测定Fezolinetant及其主要代谢物ES259564的毒性参数：
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胆汁酸转运抑制：最高测试浓度100 μM下，对BSEP、NTCP、MRP4均无显著抑制，仅对MRP3的抑制率为43%（IC50=182 μM）。
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线粒体功能：Fezolinetant与ES259564均抑制电子传递链（ETC），通过HepG2细胞耗氧率（OCR）实验量化抑制强度。
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氧化应激：HepG2细胞中未发现显著氧化应激，但HepaRG球状体在72小时孵育后出现短暂氧化应激信号。
PBPK模型模拟健康人群与MAFLD人群的肝脏药物暴露量，并输入DILIsym进行虚拟人群（SimPops）模拟，评估12周疗程中ALT>3×ULN及Hy’s Law（ALT>3×ULN且胆红素>2×ULN）发生率。
结果
健康人群模拟
在健康志愿者SimPops中，治疗剂量（30 mg、45 mg、60 mg QD）未预测到ALT>3×ULN或Hy’s Law案例。高剂量组（90 mg BID、180 mg QD）的ALT升高发生率为1.8%，其中1例出现Hy’s Law。超治疗剂量（单次900 mg或720 mg QD×7天）的ALT升高发生率分别为6.3%和23.9%。机制研究表明，关闭ETC抑制可完全消除肝毒性信号，证实ETC抑制是核心机制。
MAFLD人群模拟
MAFLD SimPops中，所有剂量组（30 mg、45 mg、60 mg QD）的ALT>3×ULN发生率较安慰剂组轻度升高（23.9%~27.0% vs. 22.4%），且45 mg/60 mg组各预测1例Hy’s Law。该案例个体具有线粒体功能受损、高基础胆汁酸水平及高药物暴露特征。引入线粒体生物发生（mitochondrial biogenesis）亚模型后，MAFLD人群的肝毒性预测显著降低，Hy’s Law案例消失。
临床数据验证
三期临床试验中，30 mg/45 mg QD剂量组的ALT>3×ULN发生率分别为1.2%和2.3%，与安慰剂组（0.9%）无显著差异，且未观察到Hy’s Law案例，与模型预测的安全性趋势一致。
讨论
本研究通过DILIsym模型阐明Fezolinetant肝毒性机制以ETC抑制为主，辅以胆汁酸介导的线粒体功能易感性升高。模型成功识别MAFLD人群的潜在风险，并通过线粒体生物发生亚模型验证适应性机制的保护作用。结果表明，30 mg/45 mg QD剂量在绝经女性中具有可接受的肝安全性，支持药物获批。研究凸显QST模型在弥补临床数据不足、优化剂量策略中的价值，为肝毒性高风险药物的开发提供范式。
结论
DILIsym模型前瞻性预测Fezolinetant的肝毒性风险，明确30 mg/45 mg QD为安全剂量窗口，推动三期试验设计与监管决策。模型整合机制探索与人群差异化分析，深化了对药物性肝损伤个体易感性的理解，为精准药物安全性评价提供工具支持。
