《DIABETES-METABOLISM RESEARCH AND REVIEWS》：Risk of New-Onset Ischaemic and Haemorrhagic Stroke in Patients With Type 2 Diabetes With Chronic Kidney Disease on SGLT-2 Inhibitor Users: A Population-Based Cohort Study
编辑推荐：
本刊推荐：本研究基于台湾健康保险数据库，通过回顾性队列分析发现，在2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者中，使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可显著降低新发缺血性卒中（HR 0.86）和出血性卒中（HR 0.80）风险。该研究为SGLT2i在卒中一级预防中的临床应用提供了真实世界证据支持。
引言
过去20年间，全球卒中发病率和患病率持续上升，造成重大健康负担。流行病学研究证实，2型糖尿病（T2D）和慢性肾脏病（CKD）患者发生卒中及其亚型的风险显著增高。合并T2D与CKD的成年患者不仅卒中发病年龄更早，且预后更差、复发风险更高。发生缺血性或出血性卒中的T2D合并CKD患者死亡率也显著高于单纯T2D患者。因此，卒中预防成为该人群临床管理的重点。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在降低T2D合并CKD患者血糖水平的同时，被证实可降低死亡率及心血管疾病风险，尤其能减少心衰住院事件并改善肾脏结局。然而，CREDENCE研究显示卡格列净对卒中风险呈中性结果，而多项Meta分析虽提示SGLT2i可降低出血性卒中风险，但对缺血性卒中无显著保护作用。目前SGLT2i在T2D合并CKD患者卒中预防中的作用仍不明确，本研究基于台湾全民健康保险数据库，旨在通过真实世界数据评估SGLT2i对该人群卒中风险的影响。
研究方法
研究设计及人群
本研究采用台湾卫生福利部数据科学中心2014-2019年间的全民健康保险申报数据，覆盖超过99%的台湾人口。研究纳入20岁以上新处方SGLT2i的T2D合并CKD患者，索引期设定为2016年5月至2019年12月。T2D合并CKD的诊断依据ICD-10-CM编码E11.22，符合以下任一条件即纳入：6个月内≥2次门诊诊断、连续使用降糖药物>6个月或≥1次住院诊断。排除标准包括索引日前有卒中史或随访时间<6个月。通过1:1倾向评分匹配（PSM）最终纳入107,819例SGLT2i使用者和107,819例非使用者，并进行1:2性别年龄匹配的敏感性分析。
结局指标与统计分析
主要结局为新发缺血性卒中（ICD-10-CM I63）和出血性卒中（ICD-10-CM I61-I62）。采用Cox回归模型计算风险比（HR），Kaplan-Meier法绘制累积发病率曲线，Log-rank检验组间差异。基线变量平衡以绝对标准化差异（ASD）<0.1为标准，统计学显著性设定为p<0.05。
研究结果
基线特征
PSM后两组在性别、年龄和T2D病程方面均衡良好（ASD均<0.1）。SGLT2i组冠心病、肝病、癌症、慢性阻塞性肺疾病、房颤/扑动和类风湿关节炎的患病率较高，同时除他汀类、磺脲类、DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂外，其他合并用药比例也更高。
卒中风险分析
中位随访2.1年期间，SGLT2i组缺血性卒中和出血性卒中发病率分别为9.25/10,000人月和4.15/10,000人月，非SGLT2i组分别为10.83/10,000人月和5.17/10,000人月。SGLT2i使用者发生缺血性卒中（粗HR 0.86, 95%CI 0.81-0.90）和出血性卒中（粗HR 0.80, 95%CI 0.74-0.87）的风险显著降低，调整混杂因素后结果保持一致。Kaplan-Meier曲线显示SGLT2i组累积发病率显著更低（Log-rank p<0.0001）。敏感性分析进一步验证了结果的稳健性。
讨论
本研究首次在真实世界人群中证实SGLT2i可同时降低T2D合并CKD患者的缺血性和出血性卒中风险。该发现与既往随机对照试验结论存在差异：CREDENCE研究及多项Meta分析显示SGLT2i对缺血性卒中无显著获益，而本研究可能因大样本人群基线和PSM控制混杂因素而得出不同结论。SGLT2i的卒中保护机制可能涉及其对钠葡萄糖重吸收的抑制，进而改善容量负荷和血糖控制，降低肾小球内高压，并通过抗炎、抗氧化应激等途径改善血管功能。EMPA-KIDNEY系列研究还提示SGLT2i在不同肾功能分层患者中均具有肾脏保护效应。
研究局限性包括缺乏实验室数据（如血糖、肾功能指标）、生活方式信息（吸烟、体重指数）以及单一地区人群的适用性问题。未来需开展多中心前瞻性研究验证结论。
结论
在T2D合并CKD患者中，SGLT2i使用者相较于非使用者表现出对缺血性和出血性卒中的显著保护作用。这一真实世界证据为SGLT2i在该高危人群卒中预防中的临床应用提供了重要依据。
