《Molecular Oncology》：European Code Against Cancer, 5th edition – cancer-causing infections and related interventions
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本综述系统更新了欧洲抗癌法典（ECAC）第五版中关于致癌性感染（包括HPV、HBV、HCV、HIV和幽门螺杆菌）的最新科学证据。文章重点阐述了通过疫苗接种（如HPV和HBV疫苗）以及检测与治疗（如HCV的直接抗病毒药物和幽门螺杆菌根除疗法）来预防相关癌症（如宫颈癌、肝癌、胃癌等）的有效策略。作者强调，尽管相关干预工具日益可及，但在欧盟范围内的实施进程仍显缓慢，需提升公众意识、政治意愿并制定符合成本效益的协议，以充分发挥医学进步的潜力。
1 引言
第五版欧洲抗癌法典（ECAC5）在第四版基础上进行更新，并首次将目标受众从个体扩展至政策制定者。本文综述了关于致癌性感染及相关干预措施的最新科学证据，采用国际癌症研究机构（IARC）的方法学，提出了针对公众的更新建议以及可强化个体建议的人口层面措施。
1.1 欧盟（EU）最重要的致癌性感染
IARC归类为1类（对人类致癌）的11种感染因子中，本报告重点关注在欧盟导致大多数癌症、且可通过疫苗接种或及时诊断和治疗避免恶性演变的感染因子：幽门螺杆菌（H. pylori）、人乳头瘤病毒（HPV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）。这些感染合计占全球感染相关癌症的90%以上。慢性感染通过直接损伤细胞DNA（如HBV、HPV）、进行性炎症（如HBV、HCV、H. pylori）或免疫抑制（如HIV）等机制致癌。
在黏膜DNA HPV病毒大家族中，HPV16和HPV18导致约80%的浸润性宫颈癌（ICC），与HPV31、33、45、52、58型合计占欧洲95%的ICC。虽然HPV相关肿瘤主要发生在女性，但男性也可罹患。HBV（DNA病毒）和HCV（RNA病毒）是慢性肝炎的主要原因，可进展为肝硬化，进而发展为肝细胞癌（HCC）。HIV感染相关的免疫缺陷是多种癌症的重要危险因素，特别是由EB病毒、卡波西肉瘤相关疱疹病毒和HPV引起的癌症。H. pylori是全球胃癌的主要病因，慢性感染可诱导胃黏膜持续炎症，进展为萎缩性胃炎、肠上皮化生，最终导致胃癌。
1.2 欧盟感染相关癌症的疾病负担
2022年，欧盟约5%的癌症病例可归因于上述五种感染因子。其中，H. pylori和HPV的归因分值最高，分别为2.09%（58,000例）和1.99%（55,000例）。其次是HCV（0.72%；19,400例）和HBV（0.29%；8,100例）。归因于HIV的年龄标准化发病率（ASR）未单独估算，以避免与其它致癌病毒负担重复计算。
感染相关癌症的ASR在欧盟存在异质性。H. pylori相关癌症ASR在波罗的海国家和葡萄牙最高。HPV相关癌症ASR呈现自西向东的升高趋势。HBV和HCV相关癌症ASR则呈现自北向南的升高趋势。
2 个体建议
ECAC5感染工作组审查了最新科学文献，并更新了ECAC4关于感染与癌症的建议。引入新建议的原则是，有“充分”证据表明采纳该建议可降低个体患癌或死于癌症的风险。
2.1 纳入和更新ECAC5建议的科学依据
考虑的感染相关癌症均属IARC 1类致癌物，可通过（i）预防个体感染；或（ii）治疗感染以减缓或预防疾病进展（如HBV、HIV）或理想情况下治愈感染（如HCV、H. pylori）来预防。
2.2 疫苗接种
疫苗接种是预防感染最有效的方式。
HBV可通过自1980年代初问世的高效安全疫苗预防。世卫组织（WHO）建议所有婴儿在出生后尽快（最好24小时内）接种首剂乙肝疫苗。
HPV可通过2006年在欧盟首次获批的高效安全疫苗（病毒样颗粒疫苗）预防。大量临床试验和观察性研究证实了疫苗接种在预防HPV感染、癌前病变以及人群水平宫颈癌方面的效力和效果。虽然欧盟目前授权三种HPV疫苗，但多数国家使用九价疫苗。HPV疫苗不治疗已有感染，因此WHO建议在HPV暴露前接种。多项研究表明，13岁前接种HPV疫苗有效性最高。为实现强大的群体免疫并为男性提供直接保护，性别中立的HPV疫苗接种至关重要。截至2024年，所有欧盟国家均已将HPV疫苗接种计划扩展至男孩。
因此，ECAC5建议将男孩纳入HPV疫苗接种建议：
“按照您国家推荐的年龄，为女孩和男孩接种乙型肝炎病毒（HBV）和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。”
2.3 检测与治疗
除宫颈癌筛查有长期经验外，欧盟目前尚无针对主要致癌感染的大规模、有组织的基于人群的检测和治疗规划。
自ECAC4发布以来，尤其在HCV治疗方面取得显著进展。直接抗病毒药物（DAAs）对HCV的持续病毒学应答（SVR）率超过95%，且治疗周期短、副作用少。DAAs疗法的推广已显著降低肝脏相关并发症和HCC风险。将HCV管理和治疗任务转移至非专科医生或护士，可实现与专科诊疗相当的治愈率。
HBV治疗虽不能根除病毒，但可抑制病毒复制，降低HCC风险约40%。HIV感染的长期后果几乎可通过早期诊断和及时治疗完全预防。抗逆转录病毒治疗（ART）可显著降低卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤风险，并将宫颈癌和肛门癌风险降低约50%。
大量观察性研究和随机对照试验（RCTs），主要来自癌症高负担的亚洲国家，支持了H. pylori检测和治疗方法预防胃癌的有效性和效果。近期荟萃分析显示，根除H. pylori可显著降低胃癌发病率。在欧盟，瑞典的一项全国性记录链接研究显示，接受H. pylori根除治疗的个体胃癌发病率显著降低。
基于现有证据，工作组决定在ECAC5中增加关于HBV、HCV、HIV和H. pylori检测与治疗的建议：
“参与乙型和丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒以及幽门螺杆菌（H. pylori）的检测与治疗，遵循您国家的推荐。”
2.3.1 DAAs治疗持续性HCV感染预防肝脏疾病进展的疗效和安全性
ECAC4之后发表了多项关于DAAs治疗持续性HCV感染的临床试验和观察性研究。一项专门系统评价更新了DAAs的疗效和安全性估计。研究表明，与不治疗相比，DAAs可降低HCC发病率和肝脏相关死亡率。与基于干扰素（IFN）的方案相比，DAAs在HCC发病率方面非劣效。
2.3.2 在非专科中心管理持续性HCV感染的DAA治疗有效性
一项专门系统评价评估了在非专科中心进行HCV检测和治疗的有效性。结果表明，在非专科中心管理的HCV感染可以提高治疗依从性和SVR，且不降低治疗完成率。
2.3.3 幽门螺杆菌筛查与治疗预防胃病进展的有效性
一项系统评价评估了在一般人群中实施H. pylori检测与治疗规划对多种结局的有效性。该评价发现的两项一般人群研究显示，根除率差异较大，对胃癌发病率的影响结果不一。但近期更新的荟萃分析提供了新证据，表明H. pylori根除治疗不仅能降低健康感染者的胃癌发病率，对早期胃肿瘤患者也有效。
建议开展更多实施性研究，以了解H. pylori检测与治疗在真实世界环境中的效果，并监测抗生素耐药性。
2.4 建议的呈现
ECAC5关于感染与癌症的更新建议总结如下：
“按照您国家推荐的年龄，为女孩和男孩接种乙型肝炎病毒（HBV）和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。参与乙型和丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒以及幽门螺杆菌（H. pylori）的检测与治疗，遵循您国家的推荐。”
2.5 HBV和HPV疫苗接种
2.5.1 公平性
所有个体应能根据需求公平获得基本卫生干预。性别中立的HPV疫苗接种有望减少现有差异。需努力改善一般人群和边缘化人群的接种参与度。
2.5.2 可行性
欧盟国家通常免费或补贴提供HPV和HBV疫苗接种。
2.5.3 可接受性
大规模疫苗接种规划已证明其可接受性。但文化接受度仍存差异，受政治优先事项和公众观念影响。
2.5.4 欧盟现状
除两个HBV流行率极低的国家（丹麦、芬兰）外，所有欧盟国家均推荐普种HBV疫苗，并实施产前HBV筛查。在女孩中，HPV疫苗接种覆盖率各国差异大。截至2024年，所有欧盟国家已将接种计划扩展至男孩。
2.5.5 必要行动
需监测并改善HPV疫苗接种参与度，特别是在东欧国家。集中招标采购可降低疫苗价格，在欧盟层面扩展此类策略可支持更公平的获取。
2.6 HBV、HCV、HIV和幽门螺杆菌的检测与治疗
2.6.1 公平性
在医疗环境中扩大检测和治疗服务可改善覆盖率，增加服务不足人群的获取，从而促进公平。
2.6.2 可行性
在信息充分、获取便利的情况下，在欧盟国家实施检测和治疗是可行的。诊断检测简单且大多无创。HBV、HCV、HIV的检测和治疗相对廉价，H. pylori检测和治疗成本低，可能节省医疗开支。
2.6.3 可接受性
检测活动的可接受性预计较高，因诊断 assay 非侵入性，治疗通常可负担。尽管HIV存在污名，但基于指征疾病的检测有助于高风险个体 discreet 获取。H. pylori治疗在许多欧盟国家被推荐，其可接受性良好。
2.6.4 欧盟现状
除产前HBV和HIV筛查外，欧盟国家尚无针对HBV、HCV、HIV或H. pylori的有组织国家检测与治疗规划。针对HCV和HBV的监测系统已建立，但诊断和治疗覆盖率仍不足。许多HIV感染者诊断时已处于晚期。目前欧盟国家尚无H. pylori有组织检测规划，但对有消化不良症状者进行检测是常见做法。真实世界数据显示，内窥镜检查在诊断中应用普遍，但根除确认的检测方法选择有待优化。
2.6.5 必要行动
ECDC为加强诊断覆盖率提供了指导策略。WHO强调测试规划的关键决策点。整合多种感染的同步检测与治疗规划可提高可行性和成本效益。欧盟多项正在进行的研究（如GISTAR, EUROHELICAN, TOGAS）将为H. pylori筛查和治疗的进一步实施提供指导。即将发布的欧洲胃癌筛查倡议将制定相关指南。
2.7 对癌症以外疾病的共同益处及健康促进机遇
预防HPV的疫苗接种还可预防生殖器疣和复发性呼吸道乳头状瘤病。HBV疫苗接种以及HBV和HCV的检测与治疗可预防慢性肝病、肝硬化等。HIV感染者的心血管和神经系统疾病风险可通过ART降低。H. pylori与消化性溃疡病、缺铁性贫血等多种疾病相关。许多其他风险因素（如酒精、吸烟、超重）与这些感染协同作用，加剧癌症风险。
3 对政策制定者的建议
HPV、HBV、HCV、HIV和H. pylori导致欧盟约5%的癌症病例，在南欧和东欧国家比例更高。许多感染相关癌症可通过现有干预措施避免。
建议政策制定者：
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加强HBV和HPV疫苗接种规划：确保所有儿童出生后尽快接种HBV疫苗；实现95%（HBV）和90%（HPV）的覆盖目标；为高风险人群提供补种机会；提升卫生专业人员、教师、家长等对疫苗的信心；及时监测进展。
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引入可持续的检测与治疗行动：采取政策便利成人获取可负担的HBV、HCV、HIV、H. pylori检测；尽早治疗已确诊者；为孕妇提供HBV和HIV检测；针对HIV指征疾病患者和高风险人群优先提供检测；开展公共卫生宣传；监测规划进展。
将疫苗接种和检测治疗规划整合到现有医疗系统中，可改善服务不足人群的健康，减少医疗 disparities。
4 结论
五种感染是欧盟可预防癌症的重要病因。虽然疾病负担在南欧和东欧更高，但所有欧盟国家均存在感染率较高的亚人群。自1990年代以来，献血员筛查和一次性针具的使用遏制了医源性传播，但疫苗接种和检测治疗对于进一步减少这些感染的传播和疾病负担至关重要。
所有这些工具的成功高度依赖于政治意愿和公众对其有效性和安全性的信任。通过结合HBV、HCV和HIV的检测治疗努力，各国可以符合成本效益的方式应对这些感染。H. pylori的检测和治疗可显著降低胃癌发病率，特别是在高流行地区和高风险亚人群中。随着ECAC5新建议的逐步实施所积累的经验，将为在一般医疗环境中使用的最佳方案提供进一步指导，并有望发展为基于人群的筛查规划。在全欧盟范围内监测致癌感染疫苗接种和检测治疗的进展对于执行当前建议至关重要。
