m6A修饰的环状RNA circIST1通过HIF-1α介导的糖酵解促进肝细胞癌进展的机制研究

《MedComm》：N6-Methyladenosine Modification of circIST1 Promotes Hypoxia-Inducible Factor α–mediated Glycolysis and Progression in Hepatocellular Carcinoma

本研究揭示环状RNA circIST1在肝细胞癌（HCC）中通过m6A修饰增强稳定性，作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附miR-140-3p/miR-182，解除其对缺氧诱导因子HIF-1α的抑制，进而驱动肿瘤增殖、转移及有氧糖酵解（Warburg效应）。该发现为HCC的代谢干预提供了新靶点。

　　

circIST1在肝细胞癌中的表达特征与临床意义

通过对GSE164803数据集的分析，研究发现circIST1（hsa_circ_0005016）在HCC组织及细胞系中显著高表达，且与患者不良预后和生存期缩短密切相关。实验验证其环状结构具有RNase R抗性及较线性IST1更长的半衰期，主要定位于细胞质，提示其可能作为ceRNA发挥作用。

m⁶A修饰调控circIST1稳定性

研究证实circIST1存在METTL3依赖的m⁶A修饰，该修饰显著增强其RNA稳定性。敲低METTL3可降低circIST1的m⁶A富集水平及表达量，而表观遗传抑制剂（如5-aza-dC等）处理未影响其表达，说明调控发生于转录后层面。

circIST1通过ceRNA机制促进HCC恶性表型

功能实验表明，敲低circIST1可抑制HCC细胞增殖、迁移、侵袭并诱导凋亡，裸鼠成瘤实验进一步验证其促癌作用。机制上，circIST1通过结合Ago2蛋白吸附miR-140-3p和miR-182，解除两者对HIF-1α的抑制作用，挽救实验证实miR-140-3p/miR-182抑制剂或HIF-1α过表达可逆转circIST1敲低导致的表型抑制。

HIF-1α介导circIST1驱动的糖酵解重编程

circIST1-HIF-1α轴显著上调糖酵解关键酶（GLUT1、HK2、PKM2等）表达，促进葡萄糖摄取、乳酸生成及细胞外酸化率（ECAR）。线粒体呼吸功能检测显示circIST1敲低降低耗氧率（OCR），而HIF-1α过表达可恢复糖酵解活性，表明circIST1通过HIF-1α驱动Warburg效应。

研究意义与展望

本研究首次揭示m⁶A-circIST1-miR-140-3p/miR-182-HIF-1α调控轴在HCC代谢重编程中的核心作用，为靶向circRNA的代谢治疗策略提供理论依据。未来需明确介导m⁶A识别的Reader蛋白及该轴在异质性HCC亚型中的普适性。