《Aging Cell》：Selection for Postponed Senescence in Drosophila melanogaster Reveals Distinct Metabolic Aging Trajectories Modifiable by the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Lisinopril
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本研究通过实验进化模型揭示，选择延迟繁殖的长寿果蝇（O品系）能维持年龄相关的代谢稳定性，而未经选择的对照品系（B品系）则出现代谢率上升、线粒体功能受损及单碳代谢紊乱等衰老特征。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂赖诺普利可逆转B品系雌蝇的代谢率升高趋势，表明肾素-血管紧张素系统（RAS）在代谢衰老中具有关键调节作用，为靶向代谢干预延缓衰老提供了新视角。
引言
实验进化研究表明，通过选择雌性果蝇（Drosophila melanogaster）延迟繁殖可显著延长其寿命，支持了衰老的进化理论——早期繁殖投入与晚期躯体维持之间存在权衡。长寿品系“O”是通过数百代对雌性晚期繁殖的选择培育而成，其寿命较未经过选择的对照品系“B”延长一倍。基因组学比较发现，O品系在应激反应、免疫功能和代谢调节相关基因中存在差异，尤其是线粒体ATP合成酶α亚基编码基因bellwether的启动子变异。近期代谢组学研究进一步揭示，早期繁殖选择会导致加速衰老和广泛的代谢重塑。本研究通过整合生理学、代谢组学和药理学分析，探究衰老轨迹的代谢基础及其对药物干预的响应。
材料与方法
果蝇品系与培养：实验采用Rose（1984）建立的O品系（选择延迟繁殖）和B品系（未选择对照），在标准培养基中饲养。测定年轻（3–5天）、中年（18–20天）和老年（5周）果蝇的氧气消耗速率（代谢率指标），并利用超高效液相色谱-质谱（UPLC-MS/MS）进行非靶向代谢组学分析。赖诺普利（1 mM）持续给药至测定时间点。
代谢率测定：通过24孔板呼吸测量系统记录个体果蝇的氧气消耗，数据以μmol O2/min/mg体重表示。使用线性混合模型分析品系、年龄、性别和处理的效应。
代谢组学分析：样本经甲醇提取后分为四个分析组分，通过正负离子模式电喷雾电离（ESI）检测。化合物鉴定基于保留指数、精确质量（±10 ppm）和MS/MS谱匹配。数据经DNA浓度标准化后，进行主成分分析（PCA）、随机森林分析（RFA）和通路富集分析。
结果
代谢率揭示衰老轨迹差异
雄性果蝇代谢率整体比雌性高23%（p=0.0011）。年龄对代谢率有显著影响（p=0.0014），但品系与年龄存在交互作
