《Aging Cell》：Is Ferroptosis the Mechanistic Bridge Connecting Iron Dysregulation to Muscle Wasting and Functional Decline in Aging?
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这篇综述深入探讨了铁死亡（一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式）在衰老相关肌肉减少症和功能衰退中的潜在核心作用。文章系统梳理了当前证据，提出衰老导致的铁稳态失调、抗氧化防御受损（如GPX4、GSH）和铁蛋白自噬（ferritinophagy）激活共同构成了促铁死亡微环境，进而损害肌肉能量代谢、结构完整性和再生能力。作者强调了将铁死亡特异性生物标志物转化为临床应用所面临的挑战，并展望了针对铁处理和脂质过氧化通路的治疗机遇，为开发干预措施以延缓衰老相关的肌肉衰退提供了新颖的机制视角。
1 引言
随着年龄增长，身体功能衰退是衰老的一个显著特征，也是老年人发病、残疾和失去独立生活能力的主要驱动因素。然而，连接肌肉衰老与功能恶化的分子过程仍未完全阐明。新出现的证据表明，铁死亡（ferroptosis）——一种定义为铁依赖性、脂质过氧化驱动的细胞死亡形式——是年龄相关性肌肉萎缩和衰弱的一个引人注目但尚未被充分探索的贡献者。尽管在细胞、动物和人类研究中，衰老肌肉中出现了铁死亡的特征，但其在功能衰退中的因果作用尚未明确建立。
衰老肌肉的特点包括进行性的细胞铁积聚、易受氧化应激影响以及抗氧化防御能力减弱。这些变化共同促进了铁死亡，导致肌纤维丢失和线粒体生物能量学受损，最终引发骨骼肌无力和身体功能下降。值得注意的是，约10%–15%的全身铁存在于骨骼肌中，主要结合在肌红蛋白和线粒体酶中以满足能量需求。这种大量的铁含量，加上丰富的线粒体，使得骨骼肌特别容易受到铁介导的氧化损伤和铁死亡的影响。
2 肌肉萎缩中铁死亡的机制驱动因素
2.1 铁失调与脂质过氧化
年龄相关的铁失调是铁死亡的主要驱动因素，细胞铁超载是其定义性特征。当细胞内亚铁（Fe2+）升高时，铁更可能通过芬顿反应与过氧化氢反应，产生羟基自由基，引发细胞膜脂质的过氧化。毒性副产物4-羟基-2-壬烯醛的积累会加剧细胞损伤并促进铁死亡。
在衰老过程中，铁蛋白（ferroportin，唯一的细胞铁输出蛋白）表达减少导致铁滞留增加、氧化应激升高，从而加剧肌肉损伤。衰老相关的铁蛋白自噬激活导致铁从铁蛋白储存中不受控制地释放到不稳定铁池中，这加速了芬顿化学和线粒体及内质网膜上的脂质自由基传播。
2.2 线粒体功能障碍与抗氧化防御受损
线粒体含有相当大比例的细胞内铁，反映了其对能量生产、血红素合成和铁硫簇组装相关铁蛋白的高需求。线粒体也是细胞内活性氧的主要生产者。衰老肌肉细胞中的线粒体功能障碍，特别是电子传递受损和铁硫簇生物合成能力降低，进一步破坏了抗氧化防御，包括胱氨酸/谷氨酸逆向转运体、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶4，从而促进铁死亡性细胞死亡。
2.3 炎症与细胞衰老
慢性低度炎症是许多年龄相关疾病的强风险因素。持续的炎症激活通过持续的细胞因子释放和细胞衰老导致肌肉萎缩。促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子α和白介素6，会下调关键的铁死亡调节因子GPX4，促进铁依赖性脂质过氧化和肌纤维萎缩。同时，炎症诱导肝脏激素铁调素（hepcidin）合成，铁调素下调铁蛋白，促进细胞内铁积聚，从而产生促氧化环境，进一步增强铁死亡。衰老的基质细胞通过分泌衰老相关分泌表型因子来维持慢性炎症状态，从而加剧这一过程。
2.4 内质网应激、蛋白质稳态崩溃和铁蛋白自噬激活
衰老肌肉的特点是蛋白质稳态逐渐丧失。内质网应激激活未折叠蛋白反应，增加了氧化负荷和脂质过氧化，同时耗竭谷胱甘肽并抑制GPX4活性。铁蛋白自噬的年龄相关性激活导致铁从铁蛋白中不受控制地释放。这种过量的铁加速了芬顿反应和脂质自由基传播，破坏了蛋白质稳态和线粒体动力学，从而损害了细胞生物能量学和结构完整性。
3 衰老肌肉中的再生失败：卫星细胞、铁和铁死亡
卫星细胞是成年肌肉干细胞，对铁代谢紊乱表现出独特的敏感性。铁平衡对于卫星细胞功能至关重要，铁缺乏会损害卫星细胞增殖和肌源性分化。相反，卫星细胞中的铁超载会破坏细胞铁和脂质代谢，增加氧化应激和铁死亡，并损害卫星细胞增殖和再生能力。衰老相关的慢性炎症会破坏肌肉干细胞静止的表观遗传维持，通过抑制抗铁死亡基因诱导肌肉干细胞铁死亡。
4 区分铁死亡与其他受调控的细胞死亡途径
铁死亡代表了一种生化上独特的、铁依赖性的非凋亡性死亡形式，由不受控的多不饱和脂质过氧化和GPX4-GSH依赖性抗氧化系统失效驱动。支持铁死亡在肌肉衰老中作用的临床前证据比支持其他细胞死亡途径的证据更具一致性。铁死亡抑制剂可以在某些条件下拯救肌细胞死亡，提供了强有力的证据。
5 超越氧化应激定义铁死亡
铁死亡可以通过其生化、形态学和药理学特征与分析上区别于一般的氧化应激。候选生物标志物包括循环铁蛋白、4-HNE、MDA以及肌肉特异性转录本，如降低的GPX4或SLC7A11和升高的ACSL4或NCOA4。将这些标志物与线粒体功能、形态和氧化还原稳态的功能测定相结合，可能实现在体识别衰老肌肉中的铁死亡活性。
6 年龄相关肌肉疾病中的铁死亡
6.1 肌肉减少症
肌肉减少症是一种进行性骨骼肌疾病，其特征是质量和功能丧失，显著增加失去身体独立性的风险。新出现的证据将衰老骨骼肌中的铁死亡介质与肌肉减少症的发生和进展联系起来。铁积聚通过p53上调诱导铁死亡，进而下调SLC7A11，导致脂质过氧化物积累，促进肌细胞死亡并加速肌肉减少症的进展。
6.2 骨关节炎相关肌肉萎缩
骨关节炎是老年人身体功能衰退的主要原因。研究表明，骨关节炎患者滑液中的铁水平与疾病严重程度密切相关。在骨关节炎中，滑膜细胞、滑液和软骨中脂质过氧化水平增强，抗氧化系统活性下调。关节周围的肌肉萎缩是骨关节炎的普遍身体表现，与表现出促炎衰老样表型的巨噬细胞浸润增加有关。这些巨噬细胞通过释放铁和炎症介质促进骨骼肌铁死亡，从而加剧肌肉萎缩和关节功能障碍。
6.3 其他病症
铁死亡还与慢性肾脏病、肌萎缩侧索硬化症、2型糖尿病、慢性阻塞性肺病和心力衰竭等疾病有关，这些疾病会加剧年龄相关的肌肉和身体功能减退。这些病症表现出铁处理失调、线粒体呼吸受损和铁死亡相关的氧化应激，这些过程共同耗氧、加速肌肉萎缩并增加疲劳。
7 铁死亡作为治疗靶点
7.1 铁螯合疗法
铁螯合剂，如去铁胺、地拉罗司和去铁酮，已被证明可以减少铁超载引起的铁积聚和氧化损伤，从而减轻铁死亡以及老年人的肌肉损失。然而，临床应用需要仔细监测，因为潜在的副作用包括胃肠道疼痛和不适、视觉和听觉神经毒性、炎症以及红细胞生成减少等血液学效应。
7.2 过氧化靶向策略
靶向脂质过氧化代表了一种重点治疗策略。补充自由基捕获抗氧化剂，如依达拉奉或天然化合物维生素E和维生素K，具有抗铁死亡和抗氧化特性。在动物模型中，减少脂质过氧化可以保留肌肉质量和功能。抑制ACSL4或增强GPX4、FSP1和GCH1等蛋白是减轻铁死亡的有前景的方法。
7.3 非药物生活方式干预
定期体育活动是针对肌肉衰老的既定对策，已被证明可以调节铁转运、抗氧化防御和脂质代谢。北欧步行训练等运动可显著降低血液铁蛋白浓度，表明体内铁储存减少。其他生活方式干预，如减少铁摄入的饮食调整或限时进食，也可能影响系统性和细胞铁稳态。减少细胞中的n-6多不饱和脂肪酸比率可以降低铁死亡的发生率。
8 当前的转化局限
尽管临床前证据不断增长，但几个转化障碍仍然存在。首先，人体组织中铁死亡的读数特异性较低。其次，大多数针对铁死亡的治疗研究基于动物模型，使用高剂量、短期给药或与人类药理学差异很大的给药途径。另一个关键的转化限制是肌肉衰老固有的巨大个体异质性，这深刻地影响了对铁死亡的易感性。
9 结论
铁死亡正在成为老年人年龄相关性骨骼肌萎缩和身体功能衰退的一个可能机制。然而，关键的知识差距仍然存在，涉及铁死亡在衰老肌肉中的精确触发因素、系统性铁失调与局部铁失调之间的相互作用，以及限制在人体组织中明确识别铁死亡性细胞死亡的方法学限制。解决这些差距，同时考虑系统性年龄相关的生理变化和个体差异，对于制定靶向策略以减轻铁死亡、保护骨骼肌功能和维持老年人的身体独立性至关重要。
