基于模型的实验设计在固体口服制剂工艺开发中的应用

《AIChE Journal?AIChE》：Application of model-based design of experiments for process development of solid oral dosage forms

实验设计方法在制药业中的应用及优化。本研究提出基于离散模型驱动的连续实验设计方法，利用现有工艺知识构建优化实验框架，实现高效实验空间探索和并行实验，显著降低开发周期与材料成本，并揭示传统方法未明确输入输出关联。

　　

摘要

实验设计（DoE）在制药行业的战略实验和工艺开发中得到了广泛的应用。传统的DoE方法虽然基础性强，但通常需要大量资源，并且未能充分利用现有的系统知识。在这项工作中，我们展示了一种基于离散模型的、持续驱动的DoE方法，该方法通过利用现有的工艺知识，从离散化的控制变量范围内计算出多个局部最优实验方案。这种工作流程能够高效地探索实验空间并进行并行实验，显著缩短开发时间和降低材料成本，同时揭示在没有工艺模型先验知识的情况下可能不易察觉的输入-输出相关性。我们的研究表明，当已有初始工艺模型（即先验知识）时，传统的统计DoE方法在推进工艺开发方面既不具有优势，也并非必不可少。认为DoE必须遵循分数因子设计的监管要求是一种误解，这种观念仅源于经验性的工艺开发方法的传统实践。

数据可用性声明

由于公司保密考虑，本文所呈现结果所依据的数据并未公开。因此，生成本文图表结果并未使用任何明确的数据集（无论是实验数据还是其他类型的数据）。所有图表和表格都是通过以下方式生成的：（1）模拟文中描述的工艺模型；（2）使用文中引用的开源求解器库来解决优化问题。文中图表（图1A、3A、4A）的模拟细节（如操作条件和名义参数值）包含在支持信息S1中，并在正文中进行了适当引用。包含优化结果的图表（图1B、2A、3B、4B、5A、6B、7A–C）是使用开源库Pydex v0.0.9（https://github.com/KennedyPutraKusumo/pydex）和Scipy v1.15.2生成的。优化结果的解释图表和表格（图2B,C）是使用开源库Pyomo v6.9.2（https://github.com/Pyomo/pyomo）在Python v3.12.10环境中，配合IPOPT 3.13.2求解器生成的。图5A–C中的优化结果二维（2D）投影是使用Python v3.12.10环境下的Matplotlib v3.10.1库生成的。尽管数据不能公开传播，但所有计算步骤都已详细描述，以确保读者能够评估报告结果的可靠性和可重复性。数据共享的限制完全是由于信息的保密性，而非技术或方法上的原因。