帕博利珠单抗联合乐伐替尼治疗复发性妇科透明细胞癌（LARA）：一项多中心、单臂、二期试验

《The Lancet Oncology》：Pembrolizumab plus lenvatinib in recurrent gynaecological clear cell carcinoma (LARA): a multicentre, single-arm, phase 2 trial

该研究评估了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗复发性子宫透明细胞癌（CCGC）的疗效与安全性。结果显示，24周内客观应答率为40%（95% CI 21-61），常见3-4级不良反应为高血压（22%），严重不良事件发生率19%。该组合显示出有希望的肿瘤活性及可接受的安全性，支持进一步随机对照研究。

　　

Natalie Y L Ngoi|Jung-Yun Lee|Diana Lim|Yee Liang Thian|Yi Wan Lim|Jack J Chan|Wen Yee Chay|Zewen Zhang|Anil Gopinathan|Siew Eng Lim|Jeffrey Low|Joseph Ng|Pearl Tong|Yong-Jae Lee|Junsik Park|Jae-Weon Kim|Tuan Zea Tan|Junxian Zhu|Bee Choo Tai|Chel Hun Choi|David S P Tan

新加坡国立大学癌症研究所血液肿瘤科

摘要

背景

鉴于妇科来源的透明细胞癌（CCGC）独特的分子和微环境特征，联合靶向血管生成和免疫途径是一种新兴策略。本研究旨在评估帕博利珠单抗联合乐伐替尼在复发性CCGC患者中的初步疗效和安全性。

方法

我们在新加坡和韩国的三家三级医院开展了一项多中心、单臂、二期试验（LARA）。符合条件的患者为：年龄≥18岁，组织学确诊为CCGC，且至少接受过一次含铂化疗后疾病进展或复发；东部合作肿瘤组评分为0–1；未曾接受过免疫检查点抑制剂治疗。患者每3周接受200毫克帕博利珠单抗静脉注射，同时每天口服20毫克乐伐替尼，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者撤回同意书，最长治疗时间为2年。主要终点是根据研究者评估的实体瘤反应评价标准（RECIST；版本1.1）计算的前24周客观反应率。该试验已注册在ClinicalTrials.gov（NCT04699071），目前仍在进行中。

结果

2021年3月26日至2023年10月10日期间，共有30名患者接受了资格评估，其中27名（90%）患者接受了至少一剂帕博利珠单抗联合乐伐替尼治疗。25名（83%）患者纳入了主要结果分析。参与者中位年龄为52岁（IQR 40–66岁）。27名患者中，12名（44%）为中国籍，12名（44%）为韩国籍，2名（7%）为马来西亚籍，1名（4%）为菲律宾籍。24名（89%）患者原发肿瘤为卵巢透明细胞癌，3名（11%）为子宫内膜癌。所有肿瘤均具有完整的错配修复机制或微卫星稳定性。截至2025年3月19日的数据截止日期，中位随访时间为21.0个月（IQR 12.5–25.2个月）。25名患者中有10名在24周内出现客观反应（24周客观反应率为40% [95% CI 21–61%]）。27名患者中有14名（52%）发生了3–4级治疗相关不良事件，最常见的包括高血压（6名[22%]）、血小板计数下降（2名[7%]）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（2名[7%]）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（2名[7%]）。5名（19%）患者发生了严重不良事件，最常见的为免疫相关肝炎（2名[7%]）和血小板计数下降（2名[7%]）。无治疗相关死亡病例。

解读

帕博利珠单抗联合乐伐替尼在复发性CCGC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，包括那些在先前接受过抗血管生成治疗后疾病进展的患者。这些发现支持进一步在随机对照试验中评估这种联合疗法。

资助

新加坡国家医学研究委员会、Pangestu家族基金会妇科癌症研究基金和MSD。

引言

妇科来源的透明细胞癌（CCGC），包括卵巢和子宫内膜来源的肿瘤，是一种罕见的妇科癌症亚型。1, 2, 3, 4 复发性CCGC患者的治疗仍是一个未满足的需求领域。1, 2, 5 在复发性卵巢透明细胞癌患者中，回顾性和前瞻性数据显示，接受化疗患者的客观反应率为0–19%。6, 7, 8 此外，全球范围内CCGC的分布存在显著差异。在北美和欧洲，卵巢透明细胞癌约占上皮性卵巢癌诊断病例的1–12%；9 然而，在日本、10 韩国和11 新加坡，这一比例高达25%。12 CCGC的相对罕见性历史上阻碍了这种妇科癌症亚型在国际临床试验中的代表性，导致关于最佳治疗方案的前瞻性数据匮乏。

研究背景

本研究前的证据

我们在美国临床肿瘤学会年会数据库、欧洲医学肿瘤学会大会数据库和PubMed中进行了检索，不限制语言限制，搜索了从数据库建立至2025年9月20日期间发表的会议摘要或临床试验，使用了以下关键词：“卵巢透明细胞癌”、“子宫内膜透明细胞癌”、“子宫透明细胞癌”、“妇科透明细胞癌”或“肾外透明细胞癌”以及“免疫疗法”、“免疫检查点阻断”、“免疫检查点抑制剂”、“抗血管生成”、“血管内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂”。我们发现了三项二期试验，这些试验评估了抗PD-1或抗PD-L1免疫检查点阻断在复发性卵巢或妇科透明细胞癌患者中的初步疗效，总体显示出中等疗效。我们还发现了三项非比较性的二期试验，这些试验评估了尼伏鲁单抗联合伊匹单抗在复发性妇科透明细胞癌患者中的疗效，报告的客观反应率在21.1%至54.0%之间，显示出良好的疗效。我们还发现了一项单臂二期试验，该试验评估了抗PD-1抑制剂西替利单抗联合贝伐单抗在复发性卵巢透明细胞癌患者中的疗效，报告的客观反应率为40.5%。

本研究的价值

LARA试验评估了免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗与多激酶血管生成抑制剂乐伐替尼联合使用在亚洲复发性妇科透明细胞癌女性患者中的初步疗效和安全性，其中大多数患者此前已接受过抗血管生成治疗。这种联合疗法显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，支持在随机对照试验中进一步研究这种方案。

所有现有证据的启示

复发性妇科透明细胞癌是一种罕见且侵袭性强的妇科癌症亚型。目前尚无针对透明细胞卵巢癌的免疫疗法或靶向疗法获得批准，针对透明细胞子宫内膜癌的免疫疗法疗效数据也非常有限。本研究中观察到的帕博利珠单抗–乐伐替尼的初步疗效与之前报道的西替利单抗–贝伐单抗的结果一致，共同支持了在这种情况下结合免疫检查点抑制和抗血管生成策略的治疗合理性。这些发现强调了迫切需要进行随机对照试验，以正式比较帕博利珠单抗–乐伐替尼与标准化疗在复发性妇科透明细胞癌患者中的疗效。

过去5年发表的数据表明，CCGC患者可能从免疫检查点阻断策略中受益。在KEYNOTE-100试验中，接受帕博利珠单抗治疗的复发性卵巢透明细胞癌患者的客观反应率为15.8%，而所有卵巢癌患者的客观反应率仅为8.0%。13 随后，几项二期试验研究了抗PD-1或抗PD-L1免疫检查点阻断单药治疗在复发性CCGC患者中的疗效，显示疗效较低至中等。7, 14, 15 PEACOCC试验报告48名复发性CCGC患者（41例[85%]为卵巢癌，6例[13%]为子宫内膜癌，1例[2%]为宫颈癌）的客观反应率为25.0%，中位无进展生存期为2.7个月（95% CI 1.3–5.4个月）；14 BrUOG354试验报告尼伏鲁单抗单药治疗14名卵巢（11例[78%]和子宫内膜[3例[21%]）透明细胞癌患者的客观反应率为14.2%。15 此外，在随机MOCCA试验中，度伐卢单抗并未改善无进展生存期或客观反应率，客观反应率为9.7%，中位无进展生存期为1.7个月（95% CI 1.6–3.7个月）。15

基于抗PD-1或抗PD-L1单药治疗的有限疗效，有充分的临床前依据支持将免疫检查点阻断与抗血管生成疗法结合使用。16, 17, 18 透明细胞癌表现出缺氧反应基因（如HIF1α）的上调，以及参与血管重塑和内皮增殖的蛋白质（包括VEGFA和PDGFB）的上调。19 VEGF在肿瘤微环境中具有多种免疫抑制作用，20 包括抑制树突状细胞成熟，21 促进M2极化的肿瘤相关巨噬细胞的生成，20 以及招募调节性T细胞和髓源性抑制细胞。因此，抗血管生成疗法是一种有吸引力的策略，可以逆转免疫抑制并增强免疫检查点阻断的效果。乐伐替尼是一种多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1–3、KIT、PDGFR和RET。16 在临床前模型中，乐伐替尼与PD-1阻断联合使用时，通过减少免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞的数量并增强CD8+ T细胞的浸润，改善了肿瘤微环境。18 我们旨在评估帕博利珠单抗联合乐伐替尼在复发性CCGC患者中的初步疗效和安全性。

研究设计和参与者

我们在新加坡和韩国的三家三级医院开展了一项多中心、单臂、二期试验（LARA，见附录第5页）。疗效和安全性的数据截止日期为2025年3月19日。本研究遵循《赫尔辛基宣言》和《国际医学科学组织伦理指南》、《国际协调会议良好临床实践指南》以及相关法律法规进行。

结果

2021年3月26日至2023年10月10日期间，共有30名患者接受了资格评估，其中27名（90%）患者接受了至少一剂帕博利珠单抗联合乐伐替尼治疗（图1）。两名患者未接受治疗后的影像学检查。一名患者在第8天撤回了同意书，但未出现临床或放射学上的疾病进展。另一名患者完成了20天的治疗，但在第一个周期后永久停止了治疗。

讨论

我们前瞻性地评估了帕博利珠单抗–乐伐替尼在复发性CCGC患者中的初步疗效和安全性。在这项多中心、开放标签、单臂、二期试验中，帕博利珠单抗联合乐伐替尼显示出具有临床意义的抗肿瘤活性。鉴于大多数入组患者在接受先前抗血管生成治疗后疾病进展并对含铂化疗产生耐药性，且无治疗间隔时间较短（<6

利益冲突声明

NYLN报告从MSD获得顾问委员会成员资格和个人费用以及演讲酬金。JJC报告从MSD获得顾问委员会成员资格和个人费用；从MSD获得咨询费用；从MSD和GSK获得演讲酬金；获得MSD的支持用于参加会议或旅行；以及在新加坡妇科癌症集团担任领导或受托人职务。BCT报告书籍出版版税；获得咨询费用

致谢

本研究由新加坡国立大学癌症研究所资助。本工作得到了MSD（仅提供药物）、新加坡国家医学研究委员会临床科学家奖高级研究员资助（CSASI21jun-0003）以及Pangestu家族基金会妇科癌症研究基金的支持。我们感谢参与LARA试验的患者和家属，以及使本研究成为可能的研究人员和临床团队。