《npj Parkinson's Disease》：Microglial low-affinity FcγR mediates the phagocytic elimination of dopaminergic neurons in Parkinson’s disease degeneration
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本研究针对帕金森病（PD）中多巴胺能（DA）神经元进行性丢失的机制，聚焦小胶质细胞介导的吞噬作用。团队发现PD患者黑质致密部（SNpc）中低亲和力Fcγ受体（CD16/32）表达升高，且与神经元丢失负相关。通过MPTP小鼠模型和体外共培养实验，证实阻断FcγR或其下游信号Cdc42可显著保护DA神经元。该研究揭示了神经炎症中抗体依赖性吞噬的新通路，为PD免疫治疗提供新靶点。
帕金森病作为一种常见的神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失。尽管α-突触核蛋白异常聚集和神经炎症被公认为关键致病因素，但神经元丢失的具体细胞机制仍不明确。尤其令人困惑的是，在疾病早期，即使大量神经元已出现功能障碍，其结构仍可长期存留，提示可能存在主动的清除机制。近年研究发现，小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫卫士，在帕金森病病变脑区高度活化，并与濒死神经元形成紧密接触，暗示其可能直接参与了神经元的清除过程。然而，触发小胶质细胞吞噬活性的关键分子开关究竟是什么？这一科学问题成为领域内亟待破解的谜题。
发表在《npj Parkinson's Disease》的这项研究，由Casanova等学者完成，首次系统论证了小胶质细胞表面的低亲和力Fcγ受体（CD16/32）在帕金森病多巴胺能神经元吞噬清除中的核心作用。研究人员巧妙地整合了人类尸检组织分析、小鼠疾病模型和体外细胞共培养体系，层层递进地揭示了从受体激活到下游信号执行的完整分子通路。
为开展此项研究，团队运用了多项关键技术：①免疫组织化学与免疫荧光技术，用于检测人脑和小鼠脑组织中FcγR、离子钙结合适配器分子1（Iba-1）等蛋白的表达与定位；②MPTP诱导的急性和慢性帕金森病小鼠模型，模拟人类疾病进程；③BV2小胶质细胞系与PC12多巴胺能细胞系的体外共培养系统；④Cdc42特异性抑制剂ML141和CD16/32中和抗体的药理学干预；⑤高分辨率共聚焦显微镜成像及三维重构技术，精细观察细胞间相互作用和吞噬结构。人脑组织样本由CIEN组织库提供，包括帕金森病患者和年龄匹配的对照个体。
研究结果
小胶质细胞吞噬性FcγR在帕金森病患者SNpc中升高
对帕金森病患者死后脑组织的分析显示，黑质致密部腹外侧区多巴胺能神经元丢失最为显著。与对照相比，患者脑中活化的小胶质细胞（Iba-1+）面积增加，并观察到典型的“球链状”吞噬结构。更重要的是，表达CD16的细胞密度在背侧区域显著升高，且与神经元丢失程度呈负相关，提示FcγR可能参与了对残余神经元的清除。
小胶质细胞吞噬受体CD16/32在MPTP中毒小鼠中增加
在MPTP诱导的帕金森病小鼠模型中，黑质致密部多巴胺能神经元丢失约35-40%，同时CD16/32阳性小胶质细胞数量显著增加。免疫荧光双标证实CD16/32表达于具有分支状和活化形态的小胶质细胞上。高分辨率成像清晰捕捉到了小胶质细胞包裹神经元残骸的吞噬事件。
CD16/32表达与经典促炎反应相关
侧纹状体注射脂多糖（LPS）可在黑质致密部引发局部神经炎症和小胶质细胞活化，伴随多巴胺能神经元丢失。此过程中CD16/32表达显著上调，且可见吞噬活动，表明纯炎症刺激足以激活该通路。
CD16/32在体外与经典促炎反应相关并介导特异性1:1相互作用
体外实验中，干扰素-γ（IFN-γ）预激活后再用LPS刺激可最大程度激活BV2小胶质细胞，并显著上调CD16/32表达。当与PC12多巴胺能细胞共培养时，活化的小胶质细胞主要与单个靶细胞形成1:1接触，并在接触后1小时内完成吞噬清除。
CD16/32在吞噬突触处聚集并介导多巴胺能细胞清除
高分辨率成像显示，在微球-PC12细胞接触界面，CD16/32受体在吞噬杯外围富集，而在中心接触区分布较少，形成典型的“吞噬突触”结构。使用CD16/32中和抗体阻断该受体，无论在激活前或激活后给药，均能有效保护PC12细胞免于被吞噬。
抑制CD16/32下游信号Cdc42可在体外阻止多巴胺能细胞被清除
Cdc42作为FcγR下游调控肌动蛋白骨架重排的关键分子，在活化小胶质细胞的伪足和片状伪足中富集。使用Cdc42抑制剂ML141处理，可显著抑制小胶质细胞的吞噬能力，保护共培养的多巴胺能细胞。
在MPTP诱导的帕金森病小鼠模型中阻断CD16/32可防止多巴胺能神经元丢失
在体实验中，MPTP注射前给予CD16/32中和抗体，可显著减轻黑质致密部多巴胺能神经元的丢失。同样，药理抑制Cdc42也能起到类似的神经保护作用，并降低小胶质细胞的活化水平。
结论与意义
本研究首次明确揭示了小胶质细胞低亲和力Fcγ受体CD16/32是帕金森病病理条件下触发多巴胺能神经元吞噬清除的关键分子。这条通路不依赖于传统的抗原-抗体反应，可能由炎症环境本身或病理性蛋白（如α-突触核蛋白）间接激活。从机制上看，CD16/32通过招募并激活Cdc42，驱动肌动蛋白骨架重组，形成吞噬杯，最终完成对目标神经元的清除。
该研究的突破性意义在于：① 提出了帕金森病神经元丢失的新机制——“细胞免疫吞噬”假说；② 鉴定出CD16/32-Cdc42轴可作为干预神经炎症性损伤的新靶点；③ 为帕金森病的免疫治疗提供了新思路，即通过调控小胶质细胞的特定吞噬功能，而非全面抑制免疫，可能实现更精准的神经保护。未来，针对该通路的抗体药物或小分子抑制剂研发，有望为延缓甚至阻止帕金森病的进展开辟新的治疗途径。
