《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Perioperative penpulimab-based combination therapy in patients with resectable non-small cell lung cancer (ALTER-L043): an open-label, multicenter, randomized, phase II trial
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本研究针对可切除非小细胞肺癌（NSCLC）围术期免疫联合治疗方案优化问题，开展了派安普利单抗（Penpulimab）联合安罗替尼（Anlotinib）±化疗的II期随机试验。结果显示三组主要病理缓解率（MPR）分别为76.0%/57.7%/52.4%，病理完全缓解率（pCR）达52.0%/50.0%/38.1%，且安全性可控。该研究为PD-1抑制剂联合抗血管生成药物在围术期应用提供了新证据，尤其为不适合化疗患者提供了潜在选择。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占绝大多数。对于早期可切除的NSCLC患者，手术切除是根治的主要手段。然而，术后高复发率仍是临床面临的严峻挑战，约有30%至77%的患者会在术后出现疾病复发，导致长期生存率不足50%。尽管围术期（新辅助或辅助）化疗能够一定程度改善患者生存，但其带来的5年生存获益仅比单纯手术提高约5%，疗效有限，迫切需要新的治疗策略。
近年来，免疫治疗在晚期NSCLC领域取得了革命性突破，这促使研究人员探索免疫检查点抑制剂（ICIs）在可切除NSCLC围术期治疗中的应用价值。例如，CheckMate 816 III期研究证实，与单纯新辅助化疗相比，纳武利尤单抗（Nivolumab）联合化疗可显著改善可切除IB-IIIA期NSCLC患者的中位无事件生存期（EFS）和病理完全缓解（pCR）率。随后，多项III期临床试验（如KEYNOTE-671、AEGEAN、RATIONALE-315、CheckMate 77T等）也相继证实，在围术期应用ICIs联合新辅助化疗能够为可切除NSCLC患者带来EFS和pCR的显著改善。尽管取得了令人鼓舞的进展，但基于ICI的最佳联合策略（例如是否联合化疗、联合其他靶向药物）以及围术期治疗的最佳持续时间等问题，目前仍未明确。
派安普利单抗（Penpulimab）是一种新型人源化、经Fc段改造的IgG1抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体，具有潜在的增强疗效和较低的免疫相关不良事件（irAEs）发生率。安罗替尼（Anlotinib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在多种实体瘤，特别是晚期NSCLC的三线及以上治疗中显示出良好的疗效和可接受的安全性。临床前研究表明，安罗替尼能够增强先天免疫细胞的浸润、促进肿瘤血管正常化、并重塑免疫刺激性肿瘤微环境，从而在与免疫治疗联合时可能产生协同抗肿瘤作用。此外，安罗替尼还能通过降低细胞外基质（ECM）刚度，延长其他抗肿瘤药物在肿瘤部位的滞留时间和分布。派安普利单抗联合安罗替尼在NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌和肝细胞癌的前瞻性临床试验中也显示出应用前景。然而，这种联合方案在可切除NSCLC围术期治疗中的应用效果尚属未知。
为此，研究人员开展了这项多中心、随机、II期临床试验（ALTER-L043），旨在评估围术期派安普利单抗联合安罗替尼，在此基础上联合或不联合新辅助化疗，在可切除NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究结果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上。
为了回答上述科学问题，研究团队主要应用了以下几项关键技术方法：首先，研究采用了多中心、开放标签、随机化的II期临床试验设计（ALTER-L043，NCT04846634），将符合条件的患者按1:1:1比例随机分入三个治疗组。其次，疗效评估方面，主要终点为由研究者评估的主要病理缓解（MPR）率，次要终点包括病理完全缓解（pCR）率、客观缓解率（ORR）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），肿瘤评估采用正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）或CT并根据实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST 1.1）进行。第三，安全性评估严格遵循不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE 5.0）对治疗期间出现的不良事件（TEAEs）进行监测和分级。研究所纳入的患者队列来源于中国6个医疗中心经组织病理学或细胞学确诊、初治的可切除IIB-IIIB（N2）期NSCLC患者。
患者特征与治疗
在2021年12月3日至2024年1月23日期间，共筛查114例患者，90例符合条件并被随机分配至派安普利单抗+安罗替尼+化疗组（n=30）、派安普利单抗+化疗组（n=30）或派安普利单抗+安罗替尼组（n=30）。三组患者的基线人口学和疾病特征在完整分析集（FAS）人群中基本平衡。截至2025年1月17日数据截止时，中位随访时间为14.0个月。在FAS的86例患者中，绝大多数完成了计划的新辅助治疗。新辅助治疗后，三组分别有92.6%、89.7%和70.0%的患者接受了确定性手术。所有接受手术的患者均接受了辅助治疗。
疗效
在接受确定性手术的患者中，派安普利单抗+安罗替尼+化疗组、派安普利单抗+化疗组和派安普利单抗+安罗替尼组的MPR率分别为76.0%（95% CI 54.9-90.6）、57.7%（95% CI 36.9-76.7）和52.4%（95% CI 29.8-74.3）。pCR率在三组中分别为52.0%（95% CI 31.3-72.2）、50.0%（95% CI 29.9-70.1）和38.1%（95% CI 18.1-61.6）。与派安普利单抗+化疗组相比，派安普利单抗+安罗替尼+化疗组的MPR率差异为18.3%（95% CI -7.9-42.2; p=0.166），派安普利单抗+安罗替尼组的差异为5.3%（95% CI -32.8-22.7; p=0.716）。新辅助治疗后的客观缓解率（ORR）在三组中分别为77.8%、58.6%和63.3%。EFS和OS数据尚未成熟，各组中位EFS和OS均未达到。12个月EFS率在三组中分别为94.1%、89.3%和73.6%；12个月OS率分别为100.0%、94.7%和96.7%。亚组分析显示，派安普利单抗+安罗替尼+化疗在鳞状NSCLC患者（MPR率79.0% vs 55.0% vs 50.0%）和IIIA/IIIB期患者（MPR率82.4% vs 55.6% vs 50.0%）中表现出数值上更高的MPR率。
安全性
在所有治疗阶段，三组任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率分别为86.7%、96.7%和93.3%。≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为26.7%、20.0%和30.0%。最常见的≥3级TRAEs包括高血压、恶心、厌食、贫血和手足综合征。三组严重不良事件（SAEs）发生率分别为26.7%、30.0%和30.0%。导致治疗中断的TRAEs发生率分别为3.3%、6.7%和13.3%。免疫相关不良事件（irAEs）发生率分别为36.7%、20.0%和23.3%，大多数为1-2级。三组均未发生治疗相关死亡事件。
本研究结论表明，在可切除NSCLC患者中，围术期应用派安普利单抗联合安罗替尼，无论是否联合新辅助化疗，均显示出令人鼓舞的疗效和可管理的安全性。尽管派安普利单抗+安罗替尼+化疗方案观察到了数值上更高的MPR率，但考虑到本试验的探索性性质，这一发现需谨慎解读。派安普利单抗+安罗替尼的“去化疗”方案也显示出有前景的疗效，为不适合化疗的患者提供了潜在选择。安罗替尼可能通过调节肿瘤微环境，在与免疫治疗和/或化疗联合时产生协同作用。该研究为在可切除NSCLCL围术期联合应用ICI和抗血管生成药物±新辅助化疗的疗效和安全性提供了初步证据。然而，本研究存在一些局限性，如开放标签设计、样本量有限、未根据因素进行随机分层、随访时间较短等。未来需要III期试验和更长时间的随访数据来确认这种联合策略的临床获益，并探索其作用机制。
