《Scientific Reports》：The associations of maternal liver biomarkers in different trimesters with birth weight outcomes
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本研究针对孕期母体肝脏功能与胎儿生长发育关联不明的现状，系统探讨了不同妊娠期母体肝脏生物标志物（ALT、AST、GGT、ALP、AST/ALT）水平及其动态变化对新生儿出生体重结局的影响。通过对12,728对母婴的前瞻性队列分析，发现妊娠中期（T2）ALT、AST、GGT升高与低出生体重/小于胎龄儿（LBW/SGA）风险增加相关，而妊娠晚期（T3）ALP和AST/ALT升高与巨大儿/大于胎龄儿（macrosomia/LGA）风险上升存在关联。研究首次揭示了肝脏生物标志物变化轨迹（如GGT升高）与不良出生结局的显著相关性，为孕期肝功监测提供了重要临床依据。
新生儿出生体重是评估婴儿健康状况的关键指标，不仅直接影响新生儿发病率和死亡率，更与个体长期健康轨迹密切相关。全球范围内低出生体重（Low Birth Weight, LBW）发生率达14.7%，而小于胎龄儿（Small for Gestational Age, SGA）在中低收入国家影响约2330万新生儿，成为新生儿死亡的主要原因之一。与此同时，随着全球肥胖率攀升，巨大儿（macrosomia）和大于胎龄儿（Large for Gestational Age, LGA）的发生率也呈现上升趋势，这两种极端出生体重状态均与后代远期代谢性疾病风险增加相关。
孕期母体肝脏生物标志物——包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）——作为常规监测指标，用于评估妊娠期肝功能状态。约3%-5%的孕妇会出现肝功能检测异常，而肝脏酶学指标升高可能反映炎症状态、胰岛素抵抗及胎盘营养转运功能障碍。尽管已有研究提示肝脏生物标志物与妊娠期糖尿病（GDM）和子痫前期存在关联，但其与新生儿出生体重的具体关系尚不明确。既往研究多局限于西方人群、单一生化指标或单一妊娠期观察，且样本量有限，缺乏对肝脏生物标志物动态变化模式的系统评估。
为填补这一研究空白，由浙江大学医学院附属第二医院等单位的研究团队在《Scientific Reports》发表了题为"The associations of maternal liver biomarkers in different trimesters with birth weight outcomes"的前瞻性队列研究。该研究基于舟山孕产妇队列（Zhoushan Pregnant Women Cohort, ZPWC），纳入12,728对单胎妊娠母婴，系统分析不同妊娠期（T1：9-13周；T2：22-26周；T3：32-36周）母体肝脏生物标志物水平及其变化与出生体重结局的关联。
研究采用多变量线性回归和限制性立方样条模型分析数据，并对潜在混杂因素进行严格校正。结果显示，妊娠中期ALT、AST和GGT水平最高四分位数组与LBW/SGA风险显著相关（ALT：OR=1.45；AST：OR=1.33；GGT：OR=1.40）。值得注意的是，妊娠晚期ALP和AST/ALT比值升高与macrosomia/LGA风险增加存在显著关联（ALP：OR=1.46；AST/ALT：OR=1.51）。动态变化分析进一步揭示，GGT水平从早孕期到晚孕期的显著升高与LBW/SGA风险增加独立相关，而AST/ALT比值的早期高水平及其大幅增长共同增加了macrosomia/LGA风险。
关键技术方法包括：基于舟山孕产妇队列的12,728对母婴前瞻性研究设计；使用Beckman Coulter AU5821全自动生化分析仪检测血清肝脏酶学指标；采用多变量线性回归和限制性立方样条分析非线性关系；通过多变量逻辑回归模型计算比值比（OR）和95%置信区间（CI）；使用错误发现率（FDR）校正进行多重检验校正。
妊娠期肝脏生物标志物的变化规律
研究首先描述了妊娠期肝脏生物标志物的生理性变化轨迹。结果显示，所有肝脏生物标志物水平在三个妊娠期均有显著差异（P<0.001），符合妊娠期肝功能适应性变化的生理特征。ALT、AST和GGT在妊娠早期至中期呈现相对稳定或轻度下降趋势，而ALP随妊娠进展显著升高，反映了胎盘来源ALP的生理性增加。
肝脏生物标志物与出生体重的非线性关联
通过限制性立方样条模型，研究发现母体ALT（各妊娠期）和AST/ALT比值（T3）与出生体重呈饱和效应关系；GGT（T2）呈J型关联，而ALP（T2）呈倒U型关联（所有P<0.05）。这种复杂的非线性关系提示不同肝脏生物标志物可能通过不同机制影响胎儿生长发育。
不同妊娠期肝脏生物标志物与出生体重结局的关联
妊娠中期（T2）肝脏酶学指标升高与LBW/SGA风险增加显著相关。与最低四分位数相比，ALT、AST和GGT最高四分位数组的LBW/SGA风险分别增加45%、33%和40%。这种关联在妊娠晚期（T3）有所减弱，但仍保持趋势一致性。
相反，妊娠晚期（T3）ALP和AST/ALT比值升高与macrosomia/LGA风险呈正相关。ALP最高四分位数组的macrosomia/LGA风险增加46%，而AST/ALT比值最高四分位数组风险增加51%。这一发现提示妊娠晚期胎盘来源ALP异常升高可能反映胎盘功能亢进或代谢应激状态，与胎儿过度生长相关。
肝脏生物标志物动态变化与出生结局
研究创新性地评估了肝脏生物标志物从早孕期到晚孕期的变化值与出生结局的关联。结果显示，GGT水平显著升高（Q4组）的孕妇发生LBW/SGA的风险是低变化组（Q1组）的1.82倍。同时，早孕期AST/ALT高水平且妊娠期间进一步升高的孕妇，其macrosomia/LGA风险增加78%，表明肝脏生物标志物的动态变化模式对预测不良出生结局具有重要价值。
联合效应与敏感性分析
联合效应分析显示，妊娠中期ALT和ALP同时升高的孕妇发生LBW/SGA的风险最高（OR=1.39）。一系列敏感性分析（包括限制BMI<24 kg/m2的孕妇、足月产孕妇及肝功能指标在正常参考范围内的孕妇）结果与主要分析一致，证实了研究结果的稳健性。
本研究通过大样本前瞻性队列设计，首次系统阐述了不同妊娠期母体肝脏生物标志物及其动态变化与新生儿出生体重结局的关联。研究发现不仅证实了肝脏生物标志物与胎儿生长发育的密切关系，更揭示了不同指标在不同妊娠阶段的特异性作用模式：肝细胞损伤标志物（ALT、AST、GGT）升高主要与胎儿生长受限相关，而胎盘来源标志物（ALP）异常则与胎儿过度生长相关。
这些发现具有重要临床意义：首先，建议将孕期肝脏生物标志物监测纳入胎儿生长发育评估体系，特别是在妊娠中期和晚期；其次，对于肝脏生物标志物水平处于正常范围高值或呈现异常变化轨迹的孕妇，应加强孕期监测和干预；最后，研究结果为深入探索肝脏生物标志物影响胎儿生长的分子机制提供了新方向。
研究的局限性包括单中心设计、部分参与者肝功能检测数据不全、无法完全排除残留混杂等。未来需要多中心研究验证结果，并进一步探索肝脏生物标志物影响胎儿生长的生物学机制。总体而言，该研究为优化孕期管理、预防不良出生结局提供了新的循证依据，对改善母婴远期健康具有重要意义。
