《Scientific Reports》：Platelet count has a U-shaped association with all-cause mortality in COPD patients
编辑推荐：
本研究针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）预后评估需求，通过853例急性加重期患者48个月随访，首次发现血小板计数与全因死亡率和再入院率存在U型关联（风险最低点约200×109/L）。该研究为COPD患者风险分层提供了基于常规血常规的简易生物标志物，对临床预后评估具有重要价值。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为一种以持续性气流受限为特征的呼吸系统疾病，已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据统计，2019年全球COPD患者约2.12亿，导致330万人死亡和7440万伤残调整生命年损失。预计到2030年，COPD将成为全球第三大死亡原因，占全球死亡总数的8.6%。这种疾病的慢性系统性炎症与不良临床结局密切相关，包括急性加重频率增加、生活质量下降和死亡率升高。
在COPD的临床管理中，寻找可靠、易获取的预后标志物对改善患者管理至关重要。血小板作为血液中的微小细胞片段，传统上被认为主要在止血和血栓形成中发挥作用。然而，近年研究发现血小板也是重要的炎症介质，参与多种病理生理过程。血小板计数作为全血细胞计数中的常规检测指标，其异常变化（血小板减少或增多）与多种疾病的预后相关。特别是在COPD领域，已有研究提示血小板计数可能与患者预后存在关联，但具体关系模式及临床意义尚未明确。
为解决这一科学问题，来自重庆市酉阳医院全科医学科的冉静、冉宇、冉颖等研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在探讨血小板计数与COPD患者全因死亡率和再入院率之间的关系。该研究结果发表在《Scientific Reports》期刊上，为COPD患者的风险分层提供了新的见解。
研究团队采用了几项关键技术方法：回顾性收集2019年1月至2023年12月期间确诊为AECOPD的853例患者临床数据；使用受限立方样条（RCS）分析血小板计数与结局的剂量反应关系；采用多变量Cox比例风险模型计算风险比（HR）；通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线并进行log-rank检验比较组间差异。
基线患者特征
研究最终纳入853例AECOPD患者，中位年龄71.37岁，男性占58.7%。根据血小板计数水平，患者被分为三组：低血小板组（<150×109/L）154例（18.0%），正常血小板组（150-300×109/L）605例（71.0%），高血小板组（≥300×109/L）94例（11.0%）。基线分析显示，低血小板组患者更可能为男性、吸烟者，且更易合并房颤和NYHA III/IV级症状；高血小板组患者则更可能患有高脂血症，且凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平更高。高敏C反应蛋白（hs-CRP）和白细胞（WBC）计数在高血小板组中也显著升高。三组间第一秒用力呼气容积（FEV1）和FEV1/FVC比值无显著差异。
血小板计数与临床结局
经过中位48（33-58）个月的随访，共记录163例死亡（19.1%）。5年生存率估计值在正常血小板组为81.2%，低血小板组为67.5%，高血小板组为59.3%。Kaplan-Meier生存分析显示，与正常血小板组相比，低或高血小板组患者的生存概率显著降低（log-rank检验P<0.001）。同样，正常血小板组患者的AECOPD再入院率也显著低于高或低血小板组（P<0.001）。复合结局（再入院或全因死亡）在正常血小板组中发生率最低（P<0.001）。
多变量Cox分析显示，在调整了年龄、高血压、房颤、NYHA III/IV级症状、恶性肿瘤、抗血小板药物、降脂药、抗凝药、抗生素、纤维蛋白原（FBG）、国际标准化比值（INR）和纤维蛋白降解产物（FDP）等潜在混杂因素后，低和高血小板计数均与不良事件风险增加显著相关。与正常血小板组相比，低血小板组的全因死亡率调整后风险比（HR）为1.82（95% CI 1.25-2.64，P=0.002），高血小板组为2.36（95% CI 1.57-3.55，P<0.001）。再入院的调整后HR在低血小板组为1.40（95% CI 1.07-1.83，P=0.016），高血小板组为1.83（95% CI 1.36-2.47，P<0.001）。复合结局的风险也呈现类似趋势。
血小板计数与死亡率的关联
受限立方样条（RCS）分析揭示了血小板计数与结局之间的U型关联。调整年龄、性别、BMI、实验室检查结果和合并症后，血小板计数与全因死亡率和再入院率均呈现显著的U型关系（非线性P值均<0.001），风险最低点分别位于198.449×109/L和200.295×109/L。分段线性回归分析显示，血小板计数低于198.449×109/L时，每增加10×109/L，全因死亡率风险降低13%（HR 0.87，95% CI 0.82-0.97）；高于此阈值时，每增加10×109/L，风险增加6%（HR 1.06，95% CI 1.03-1.08）。再入院风险也呈现类似模式。
研究结论表明，血小板计数与AECOPD患者全因死亡率和再入院率存在U型关联，风险最低点约在200×109/L。这一发现强调了血小板计数作为简单、易获取的预后标志物在此类患者群体中的潜在价值。
讨论部分指出，COPD在全球发病率和死亡率中占据重要地位，其特点是进行性气流受限和持续性呼吸道症状，给患者、家庭和社会带来沉重经济负担。因此，寻找易获取且技术要求低的与COPD死亡率相关的标志物对减轻疾病负担和死亡率至关重要。血液生物标志物因侵入性小、可重复性好而具有优势。炎症标志物如CRP、FBG、IL-6、IL-8和WBC反映系统性炎症，与COPD严重程度和急性加重风险相关。
肺是髓外巨核细胞生成血小板的重要场所，约占血小板总产量的50%，相当于约每小时1000万血小板。一项结合SPIROMICS和COPDGene研究的荟萃分析表明，血小板增多与过去一年AECOPD或严重AECOPD发生率增加、呼吸困难加重、健康状况差和呼吸特异性生活质量差相关。在稳定期COPD患者中的研究显示，血小板计数显著高于健康对照，且不受吸烟习惯影响。尽管本研究聚焦于住院AECOPD患者，但观察到的血小板计数与死亡率之间的U型关系与稳定期COPD人群的研究结果一致。
血小板作为止血和血栓形成的主要细胞介质，近年研究还表明其在免疫和炎症中发挥重要作用。血小板颗粒储存并分泌多种生物活性物质，包括黏附蛋白、生长因子、趋化因子、细胞因子样因子和凝血因子，促进更多血小板和白细胞募集。此外，血小板通过与白细胞、内皮细胞和内膜下基质相互作用参与炎症发展。因此，基线血小板计数升高可能加重炎症状态，导致更差的临床结局。在病理条件下，血小板可被正向启动，达到预激活状态。在发炎的血管壁中，血小板与白细胞和凝血系统相互作用，介导血栓炎症。CD47和P选择素作为血小板活化标志物，在AECOPD期间显著增加，表明血小板活化发生于AECOPD，提示血小板作为炎症细胞在疾病病理生理中发挥作用。
血小板不仅与COPD相关炎症有关，还在肺血管微血栓形成中起关键作用。COPD患者中观察到红细胞球形化，诱导血小板均方位移增加，从而促进其在血管壁的黏附、聚集和活化。研究证明COPD患者存在内皮功能障碍、内膜增厚和血管减少变窄，这些均促进血小板滚动和聚集。COPD常伴低氧血症，值得注意的是，COPD患者血小板中HIF-2α和PAI-1水平显著高于健康个体，这为COPD中观察到的血栓形成表型提供了分子基础。此外，血小板在血管生成、维持血管完整性和释放血管活性物质中发挥作用。
该研究的临床意义在于首次在AECOPD患者中证实了血小板计数与全因死亡率和再入院率的U型关联，为临床医生提供了基于常规检测的简易预后评估工具。血小板计数作为广泛可及的生物标志物，有助于识别高风险患者群体，指导个体化治疗策略。然而，研究者也指出需进一步探索其潜在机制，并通过前瞻性研究验证这些关联在不同COPD人群中的普适性。
