基底前脑谷氨酸能投射神经元介导嗅觉关联性价态学习的神经机制

《Nature Communications》：Glutamatergic projection neurons in the basal forebrain underlie learned olfactory associational valence assignments

本研究针对感官感知如何通过经验获得行为意义这一核心问题，聚焦基底前脑（BF）中非胆碱能的谷氨酸能神经元（vGlut2BF），通过体内钙成像、光遗传学和化学遗传学技术，揭示了其在嗅觉关联学习中对价态分配的关键作用。研究发现，vGlut2BF神经元在基线状态下不编码气味身份或先天价态，但通过关联学习重塑其反应特性，选择性表征习得性价态；进一步通过时序特异性激活或抑制这些神经元，可直接赋予中性气味以厌恶或偏好属性。该研究确立了vGlut2BF神经元作为连接感觉输入与动机状态的关键枢纽，为理解经验驱动行为可塑性的环路机制提供了新视角。论文发表于《Nature Communications》。

　　

当我们闻到某种气味时，往往会立刻产生喜欢或厌恶的感觉——这种“直觉”其实大多来自后天的学习。比如，曾经与美食相伴的香味会让人愉悦，而与不适经历关联的气味则令人回避。这种将中性感官刺激转化为具有动机意义信号的过程，被称为“关联性价态学习”。大脑如何完成这种神奇的转换？传统研究多集中于基底前脑（Basal Forebrain, BF）的胆碱能神经元（BFCNs），它们如同大脑的“调节器”，在觉醒、注意和感官处理中发挥重要作用。然而，基底前脑并非只有胆碱能神经元，其中还混杂着大量谷氨酸能（vGlut2^BF）和GABA能神经元。这些“非胆碱能”细胞如何参与感觉-动机转换，尤其是它们是否以及如何编码学习带来的气味价态变化，仍是未解之谜。

为此，来自贝勒医学院等机构的研究团队在《Nature Communications》上发表论文，聚焦位于Broca斜角带水平支（HDB）的vGlut2^BF神经元。这些神经元不仅接收多种感官输入，还投射至下丘脑、腹侧被盖区（VTA）等动机相关脑区，是研究感觉-动机接口的理想对象。研究人员通过一系列精巧的实验揭示：vGlut2^BF神经元本身并不区分气味的“先天身份”，却能在关联学习后“学会”表征气味的后天价值；更重要的是，人为操控其活动可直接逆转动物对气味的偏好。这些发现不仅揭示了基底前脑谷氨酸能神经元在联结感觉与动机中的新颖功能，也为理解抑郁、成瘾等动机相关精神疾病的机制提供了新线索。

研究主要依托几项关键技术：利用GRIN透镜微型显微镜对vGlut2-Cre小鼠HDB区进行体内钙成像，单细胞分辨率记录神经元在被动嗅闻、关联学习前后的动态；通过化学遗传学（hM4Di DREADD）抑制vGlut2^BF神经元，考察其在嗅觉Go/No-Go任务中的必要性；采用光遗传学手段（ChR2激活、iChloc抑制），将神经元活动与特定气味配对，观察其对行为偏见的诱导效应；并结合离体脑片电生理验证工具病毒的效能与特异性。

vGlut2^BF神经元广泛响应气味但不编码身份或先天价态

研究人员首先让小鼠被动暴露于四种中性气味（玫瑰油、丁子香酚、水杨酸甲酯、茴香醚）及四种天生厌恶气味（尸胺、异戊胺等），通过GCaMP8s钙信号记录发现：约28.5%的vGlut2^BF神经元对气味有反应（兴奋或抑制），但多数细胞对多种气味均有响应，缺乏特异性。线性解码模型无法根据群体活动区分不同气味，也无法区分中性vs.厌恶气味，表明在无学习经验时，这些神经元不表征气味身份或先天价态。

关联学习重塑vGlut2^BF神经元的反应特性

接着，研究人员将戊醇（Pentanol）与高脂饮食（正向刺激）、己醇（Hexanol）与足底电击（负向刺激）配对，辛醇（Octanol）作为未配对对照。行为测试证实小鼠确实形成了价态关联（接近高脂饮食气味、回避电击气味）。钙成像显示，学习后vGlut2^BF神经元对配对气味的反应强度显著增强，且原本不反应的神经元被大量招募（戊醇：42.20%新招募；己醇：31.65%）。尽管多数神经元对正、负价气味均兴奋，但群体活动模式在学习后出现分化：主成分分析（PCA）显示，配对气味的神经轨迹在关联后显著偏离对照轨迹，欧氏距离增大；解码模型对正、负价气味的区分准确率显著提升，而对习惯化气味无改善。这表明学习特异性地增强了群体对价态信息的编码能力。

vGlut2^BF神经元参与嗅觉学习必要性检验

通过化学遗传学抑制vGlut2^BF神经元（hM4Di+CNO），发现小鼠在Go/No-Go嗅觉辨别任务中学习速度减慢、最大辨别力（d'值）降低，但基础气味检测能力未受损，说明这些神经元对关联学习具特异性贡献，而非影响感觉辨别本身。

调控vGlut2^BF神经元活动可直接改变气味偏好

最后，研究通过光遗传学“赋值”实验证实vGlut2^BF神经元活动的因果关系：将ChR2介导的神经元激活与己醇配对，诱导小鼠对该气味的回避；反之，用iChloc抑制神经元并与戊醇配对，则引发偏好。对照组（GFP）无此效应。这表明时序精确的vGlut2^BF神经元活动足以赋予中性气味以价态。

研究结论与讨论部分指出，vGlut2^BF神经元作为基底前脑内关键的感觉-动机接口，其广泛而可塑的反应特性支持了学习驱动的行为适应。它们可能通过两类机制参与价态编码：一是作为胆碱能信号的下游，快速传递习得性显著性；二是直接整合感觉输入，独立于乙酰胆碱（ACh）调控动机行为。神经元异质性（如Calb/Calr亚型）、投射靶点（VTA、LHb等）的差异可能是其实现多重价态编码的基础。研究还提出，激活诱导厌恶、抑制诱导偏好的双向效应，可能源于对多巴胺系统的去抑制或局部环路平衡的打破。未来需进一步解析其分子标识、连接图谱及电生理特性，以阐明其在学习、消退及价态反转中的动态机制。本研究深化了对基底前脑功能多样性的理解，为动机障碍的环路干预提供了新靶点。