衰老与帕金森病交汇点的解构：推动研究模型发展的协作路线图

《npj Parkinson's Disease》：Unraveling the intersection of aging and Parkinson’s disease: a collaborative roadmap for advancing research models

本文针对衰老作为帕金森病最主要风险因素却研究不足的现状，由国际帕金森病建模与衰老网络（PD-AGE）汇集领域专家，制定了首个系统性整合衰老生物学与帕金森病研究的协作路线图。该研究优先选定了具有不完全外显率的帕金森病小鼠模型（如Pink1-/-、Lrrk2/Gba突变、α-突触核蛋白（α-synuclein）预成型纤维（PFF）及百草枯模型）与加速衰老模型（如Ercc1-/Δ、Nfkb1-/-）进行交叉，并建立了分层（Tier 1/2）标准化表征方案，为在临床前研究中纳入衰老因素、揭示疾病异质性机制及加速治疗开发奠定了关键基础。

　　

在探索神经退行性疾病的漫长征程中，一个不容忽视的事实日益清晰：年龄是散发型帕金森病（Parkinson's Disease, PD）最显著的风险因素。随着全球人口结构趋向老龄化，帕金森病的患病率持续攀升，然而，衰老这一核心生物学过程在帕金森病发病机制中的具体作用却如同一个“黑箱”，仍未被充分揭示。传统的研究模型，尤其是小鼠模型，往往在年轻动物中模拟疾病，忽略了衰老过程中累积的细胞分子水平变化（如线粒体功能障碍、蛋白质稳态失衡、慢性炎症等），这可能导致我们错失了理解疾病全貌和开发有效干预措施的关键窗口。帕金森病本身具有高度的临床和病理异质性，其症状表现、发病年龄和进展速度因人而异，这种异质性很可能与个体间生物衰老速率的不同步密切相关。将衰老因素系统性地整合进帕金森病研究框架，已成为领域内亟待突破的瓶颈。

为了应对这一挑战，由迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会资助的国际帕金森病建模与衰老网络（PD-AGE）应运而生。该网络汇聚了来自巴克衰老研究所、阿尔伯特·爱因斯坦医学院、悉尼大学等全球顶尖机构的专家学者，旨在通过协作方式破解衰老与帕金森病交织的复杂难题。本文发表于《npj Parkinson's Disease》的论文《Unraveling the intersection of aging and Parkinson's disease: a collaborative roadmap for advancing research models》正是PD-AGE网络下小鼠模型工作组的重要成果。该研究并未报告一项具体的实验发现，而是提出了一个具有前瞻性和可操作性的协作研究路线图，旨在指导未来如何构建和表征能更好模拟人类帕金森病在衰老背景下发生发展的新一代临床前模型。

研究人员开展此项路线图制定的核心方法是基于PD-AGE网络内小鼠模型工作组的系列研讨会和共识构建。工作组首先对现有帕金森病小鼠模型和加速衰老小鼠模型进行了全面评估和筛选，随后就优先组合模型、关键实验方法以及标准化操作流程达成了共识。

研究模型的选择与整合策略

工作组优先选择了五类能代表帕金森病异质性的小鼠模型，其共同特点是具有不完全外显率和相对温和的、渐进性的表型，这为观察衰老可能带来的“二次打击”效应提供了空间。这些模型包括：

1. 1.
   Pink1^-/-模型：模拟早发性帕金森病，虽无自发性显著多巴胺能神经元退行性变，但存在线粒体功能异常、轻微运动缺陷以及嗅觉功能障碍等前驱期症状，并对二次打击（如α-突触核蛋白过表达或肠道感染）表现出易感性。
2. 2.
   Lrrk2^G2019S敲入模型：模拟中晚发性帕金森病，表达生理水平的突变蛋白，表现为运动障碍和突触功能异常，对神经炎症刺激敏感性增加。
3. 3.
   Gba突变模型（如D409V, L444P）：是帕金森病的重要遗传风险因素，导致溶酶体功能受损和α-突触核蛋白积累，小鼠模型显示随年龄增长的α-突触核蛋白积累以及对MPTP毒性敏感性增加。
4. 4.
   α-突触核蛋白预成型纤维（PFF）模型：通过脑内注射PFFs，诱导内源性α-突触核蛋白形成类似路易体的聚集物，模拟散发性帕金森病的病理播散、神经炎症和部分多巴胺能神经元丧失。
5. 5.
   百草枯（Paraquat）模型：基于流行病学关联的环境毒素模型，可诱导年龄依赖性的、类似帕金森病早期或临床前期的慢性神经退行性变。

在加速衰老模型的选择上，工作组设定了严格标准：需呈现多器官功能障碍、多种衰老标志以及寿命缩短。最终优先选定了两个模型进行与帕金森病模型的交叉研究：

• •
  Ercc1^-/Δ模型：DNA修复缺陷模型，表现出全身性加速衰老特征，包括多巴胺能神经元易损性增加和α-突触核蛋白磷酸化（pSer129）水平升高。
• •
  Nfkb1^-/-模型：核因子κB p50亚基缺失模型，表现为慢性炎症、免疫系统衰老和认知衰退，且在MPTP暴露下多巴胺能神经元损失更严重。

此外，Lamp2a^-/-（伴侣介导的自噬缺陷）和Klotho^-/- 模型也被列为备选，因其在蛋白质稳态、多组织功能衰退等方面与衰老和帕金森病病理相关。

分层式标准化表征方案

为了系统评估这些复合模型，工作组制定了一套分层（Tier）测试方案，以平衡研究的可行性与科学深度：

• •
  Tier 1（核心评估）：包括黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的立体定位计数、纹状体多巴胺能神经末梢密度的量化、α-突触核蛋白聚集体的检测、杆爬测试（评估运动迟缓）以及（如果条件允许）步态分析。还包括粪便频率作为早期非运动症状的简易指标。这些是直接反映帕金森病核心病理和关键运动症状的金标准方法。
• •
  Tier 2（深入评估）：当Tier 1检测到阳性表型时启动，包括更全面的运动协调与力量测试（窄梁、旋转棒、悬杆、倒置笼测试）、自发活动分析、蓝斑（Locus Coeruleus）和外周神经节的组织学评估、心脏交感神经支配检测、嗅觉/睡眠功能评估以及肠道生物标志物分析。这些测试旨在捕捉帕金森病更广泛的非运动症状和系统受累情况。

研究结论与重要意义

这项协作路线图研究的主要结论在于为衰老背景下的帕金森病研究提供了一个清晰、可操作的框架。其重要意义体现在以下几个方面：

1. 1.
   填补关键空白：首次系统性地提出了将衰老生物学整合进帕金森病临床前模型的策略，直接针对该领域长期存在的短板。
2. 2.
   促进协作与标准化：通过建立共识和标准化方案，该路线图有助于不同实验室之间数据的比较与整合，避免因方法学差异导致的结果不一致，加速知识积累。
3. 3.
   聚焦机制探索：优先选择具有“二次打击”易感性的帕金森病模型与多系统加速衰老模型交叉，为揭示衰老如何降低神经元阈值、协同遗传或环境因素共同触发或加速帕金森病病理提供了理想工具。
4. 4.
   提升转化价值：所选的模型（如GBA相关模型、LRRK2模型）与大量帕金森病患者人群相关，且分层表征方案涵盖了帕金森病的运动和非运动维度，有望产生更具临床预测价值的研究结果，为未来干预措施的开发和测试奠定更可靠的基础。

总之，这篇论文所描绘的协作路线图代表了一个重要的范式转变，强调衰老不应再被视为帕金森病研究中的一个混杂变量，而应成为实验设计的核心要素。通过将复杂的生物学问题分解为可管理的步骤并促进全球合作，这项工作有望显著推动我们对帕金森病与衰老相互作用的理解，最终为延缓或阻止这一毁灭性疾病带来新的希望。