室管膜下区的放射状胶质细胞维持了人脑中抑制性神经元的生成

《SCIENCE》：Subventricular zone radial glial cells maintain inhibitory neuron production in the human brain

本研究通过空间和单细胞转录组学分析人类中脑节（hMGE）发育，揭示其亚室区存在进化独特的前体细胞群（SVZ RGC），持续生成抑制性神经元和胶质细胞，为理解人类大脑进化机制提供新证据。

　　

编辑总结

绝大多数对γ-氨基丁酸敏感的皮质抑制性神经元产生于亚苍白球（subpallium），特别是内侧神经节隆起（medial ganglionic eminence，MGE）。Jia等人通过结合单细胞RNA测序和空间转录组学方法，研究了人类MGE在不同胎儿发育阶段的细胞组成（参见Bonafina和Nguyen的综述）。他们发现了一种位于MGE室管膜下区的祖细胞类型，这种细胞在整个大脑发育过程中负责维持中间神经元和胶质细胞的生成。作者还利用计算方法探索了MGE来源的神经元群体的发育轨迹，并将特定的MGE细胞类型与神经元群体联系起来。这些结果为理解人类大脑发育的机制提供了宝贵的见解。——Mattia Maroso

结构化摘要

引言

人类大脑皮层拥有160亿个神经元，是所有物种中皮质神经元数量最多的。这种扩张伴随着进化史上谷氨酸能兴奋性神经元和γ-氨基丁酸表达神经元以及GABA能抑制性神经元数量的增加。GABA能抑制性神经元数量的增加及其多样性塑造了人类大脑皮层电路组装的特征，这可能解释了人类为何具有最高的认知能力。然而，人类大脑是如何产生如此丰富的GABA能抑制性神经元的，目前仍不清楚。

研究背景

皮质外放射状胶质细胞（outer radial glia，简称oRG，也称为bRG）是一种主要存在于灵长类动物大脑皮层室管膜下区的祖细胞类型，被认为是通过持续的神经发生促进兴奋性神经元生成的关键因素。相比之下，大多数GABA能抑制性神经元起源于亚苍白球，尤其是内侧神经节隆起（MGE），这是大脑发育过程中的一个重要祖细胞区域。值得注意的是，特别是在人类中，MGE通过进化过程中扩大的室管膜下区（subventricular zone，SVZ）表现出更高的复杂性。这就提出了一个关键问题：是否存在类似于oRG细胞的亚苍白球祖细胞类型，能够增强抑制性神经元的生成？

结果

在这项研究中，我们结合了空间转录组学和单细胞转录组学技术，描绘了人类MGE（hMGE）从妊娠第9周到第39周的全面细胞和分子发育过程。我们发现了在空间和时间上分离的祖细胞群体，这些祖细胞注定会生成不同类型的GABA能和胆碱能抑制性神经元，表明神经元多样性的出现与hMGE中祖细胞的空间和时间特异性有关。特别地，我们在hMGE中发现了一种进化上独特的SVZ放射状胶质细胞（SVZ RGC），这种细胞类型在猕猴中存在，但在小鼠中不存在。SVZ RGC具有独特的分子特征、时空分布、细胞形态和有丝分裂行为。通过重建hMGE细胞的发育轨迹，我们证明了SVZ RGC在整个大脑发育过程中持续生成GABA能抑制性神经元和胶质细胞，从而为从进化角度解释人类抑制性神经元的长期生成提供了细胞学依据。

结论

我们的研究揭示了人类抑制性神经元生成的进化特征，并阐明了人类大脑发育的机制。值得注意的是，hMGE中的SVZ RGC是一种新的神经祖细胞类型，标志着人类大脑中一个重要的细胞来源。

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进化上独特的hMGE SVZ RGC在发育中的人类大脑中持续生成GABA能抑制性神经元。

我们描绘了hMGE发育的全面细胞和分子图谱，并发现了一种具有独特分子和细胞特征的进化上独特的RGC类型。我们识别出在空间和时间上分离的祖细胞群体（用不同颜色编码），这些祖细胞注定会生成不同类型的抑制性神经元（用不同颜色编码的箭头表示）。

摘要

在哺乳动物大脑的进化过程中，抑制性神经元（INs）的数量和多样性显著增加。然而，人类大量抑制性神经元的生成机制仍然不清楚。我们对人类内侧神经节隆起（hMGE）进行了空间转录组学和单细胞转录组学研究，该区域是皮质和亚苍白球抑制性神经元的主要来源，并构建了hMGE来源细胞在大脑发育过程中的轨迹。我们发现了在空间和时间上分离的祖细胞群体，这些祖细胞注定会生成不同类型的抑制性神经元。我们在hMGE的室管膜下区发现了一种进化上独特的祖细胞类型，这种细胞在整个大脑发育过程中持续生成抑制性神经元和胶质细胞。我们的发现揭示了抑制性神经元生成的进化特征，并阐明了人类大脑发育的独特机制。