《JBMR Plus》：Effects of Graded Phosphate Deficiency and Vitamin D Intervention on Growth, Bone Metabolism, and Mineralization in a Rat Model of Neonatal-Onset Metabolic Bone Disease
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本研究针对早产儿代谢性骨病（MBDP）中磷酸盐缺乏这一核心致病因素，通过构建新生期大鼠模型，系统探究了不同严重程度磷酸盐缺乏对骨骼生长和矿化的剂量依赖性效应，并评估了超生理剂量维生素D3或骨化三醇能否挽救由此引发的骨骼缺陷。研究发现，磷酸盐充足是新生期骨骼矿化和生长的关键，而单纯补充维生素D虽可纠正低磷血症，却无法改善甚至可能加剧骨骼病变和生长迟缓，警示临床应避免在缺乏磷酸盐补充的情况下单独使用维生素D单药治疗。
在新生儿重症监护室里，一些出生体重极低的早产儿正悄悄面临着一场“骨骼危机”——早产儿代谢性骨病（Metabolic Bone Disease of Prematurity, MBDP）。这种疾病影响着16%-40%的极低出生体重儿，其特征是骨矿化受损和骨量减少，可导致佝偻病样改变、病理性骨折和长期生长障碍。尽管已知磷酸盐缺乏是MBDP的主要致病因素，但关于新生儿期最佳磷酸盐摄入水平、维持骨矿化所需的血清磷酸盐阈值等关键问题仍悬而未决。由于伦理限制，很难在婴儿身上直接操纵磷酸盐摄入量并监测生长板组织学变化，而现有的动物模型多关注成年 rodents 的钙磷比或遗传性低磷血症，对生命早期磷酸盐特异性缺乏的理解存在关键空白。为了填补这一空白，由河北医科大学第二医院新生儿科/河北省生命早期健康促进重点实验室的Shanshan Wu和Huifeng Zhang组成的研究团队，在《JBMR Plus》上发表了一项研究，他们开发了一种新生大鼠模型，允许在直接评估生长板的同时进行可控的膳食磷酸盐干预，旨在系统揭示磷酸盐在早期骨骼发育中的核心作用，并评估维生素D干预在磷酸盐缺乏背景下的真实疗效。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过给哺乳期母鼠饲喂特定成分缺失的纯化饲料（包括无磷、低磷、无钙、无磷/无维生素D等共七种配方），从而通过乳汁向新生乳鼠传递营养干预，建立新生期发病的营养缺乏模型；在实验终点，通过体内X射线成像、血清生物化学分析（检测电解质、骨转换标志物和磷调激素）、胫骨生长板苏木精-伊红（H&E）染色组织学观察和显微计算机断层扫描（micro-CT）进行骨微架构和组织形态计量学分析，全面评估骨骼表型。
生长参数与影像学表现
研究结果显示，与正常磷酸盐组相比，完全无磷组以及无磷/无维生素D组及其维生素D干预组均出现了显著的生长迟缓，体重增益减少65%-85%，胫骨长度缩短约30%。X射线摄影显示，无磷组胫骨皮质边缘模糊、放射性透明度降低，并出现典型的“刷毛状”生长板，表明严重的矿化不足和佝偻病样改变。而无钙组虽出现低钙血症和骨膜下吸收，但骨骼长度得以保持。
矿物质代谢与骨转换标志物
血清分析证实，无磷组、低磷组和无磷/无维生素D组均出现严重低磷血症，而维生素D干预纠正了低磷血症。无钙组出现显著低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进（iPTH升高）以及骨吸收标志物（TRACP, CTX-I）显著升高。相关性分析显示，血清磷与骨形成标志物BALP和骨钙素呈正相关，与FGF23也呈正相关。维生素D代谢物水平与骨形成和骨吸收标志物均呈正相关，提示维生素D对骨代谢具有双向调节作用。
骨微架构分析
胫骨近端干骺端的小梁骨micro-CT分析揭示了各组间骨质量的深刻差异。正常磷酸盐组具有最高的骨矿物质密度（BMD）、骨体积分数（BV/TV）和小梁骨厚度。磷酸盐缺乏各组则表现出这些参数的显著降低，小梁骨数量减少、分离度增加，结构模型指数升高，表明小梁骨从板状向杆状转变，结构连接性丧失，力学强度受损。无钙组则表现为骨密度和骨量降低，但小梁骨结构相对保留，呈现骨质疏松样表型。
生长板组织学
生长板组织学分析显示，无磷组生长板肥大区和增殖+肥大区总宽度显著增加，符合佝偻病病理改变。相反，无钙组生长板宽度显著变窄。尤为值得注意的是，在无磷/无维生素D基础上添加超生理剂量维生素D3或骨化三醇，反而导致生长板萎缩，呈现最严重的形态学改变。
研究结论与意义
本研究得出结论：在新生大鼠中，生命早期充足的磷酸盐供应是骨骼发育的关键调节因子。新生期磷酸盐剥夺会导致严重的佝偻病样改变和生长障碍，而新生期钙缺乏则导致一种独特的骨质疏松样表型。超生理剂量的维生素D尽管能正常化血清磷水平，却无法补偿磷酸盐的缺乏，未能挽救骨骼异常和生长迟缓，甚至可能加剧某些缺陷。这项工作强调了在管理MBDP时，必须优先关注磷酸盐状况，并提示在没有并发磷酸盐补充的情况下，维生素D单药治疗是无效的，甚至可能是有害的。这项研究为优化早产儿骨骼健康的临床防治策略提供了重要的实验依据，强调了保证早期充足磷酸盐摄入的极端重要性。
