《Burns & Trauma》：Modulating Hypertrophic Scar Formation by Targeting Endothelial TRPV1/NF-κB/IL-6 Axis to Regulate Angiogenesis
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本研究针对辛辣饮食等生活方式因素加剧增生性瘢痕（HS）形成的临床难题，通过单细胞转录组测序发现HS中血管内皮细胞存在显著异质性，并证实辣椒素（CAP）激活TRPV1通道可通过NF-κB/IL-6/STAT3信号轴促进内皮细胞增殖、迁移及血管生成，从而驱动HS病理进程。在兔耳HS模型中，TRPV1拮抗剂capsazepine（CPZ）和抗血管药物Axitinib均能有效逆转瘢痕增生。该研究首次揭示内皮细胞TRPV1/NF-κB/IL-6轴作为HS潜在治疗靶点，为临床干预提供新策略。
当皮肤经历创伤、烧伤或手术后，一种常见的并发症——增生性瘢痕（Hypertrophic Scar, HS）可能悄然出现。这种瘢痕不仅影响美观，更可能伴随瘙痒、疼痛甚至功能障碍，给患者带来身心双重负担。传统观点认为HS主要与成纤维细胞过度增殖和细胞外基质（ECM）过度沉积有关，但近年研究发现，异常血管生成（Angiogenesis）在HS发生发展中扮演着关键角色。伤口愈合早期，血管快速生成有利于营养运输，但若血管生长失控、消退受阻，将导致持续炎症反应和皮肤结构异常，最终形成瘢痕。有趣的是，临床观察发现，长期摄入辛辣食物、洗热水澡等生活习惯会加重瘢痕增生和复发，这背后隐藏着什么分子机制？答案可能指向一个名为TRPV1（瞬时受体电位香草素1）的离子通道。
TRPV1是一种多模式非选择性阳离子通道，可被辣椒中的辣椒素（Capsaicin, CAP）激活，也能响应高温（>43°C）、pH变化和紫外线等刺激——这些恰恰是诱发瘢痕的常见因素。尽管此前研究提示TRPV1在皮肤神经信号传导中发挥作用，但其在HS血管生成中的具体机制尚不明确。上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科团队在《Burns & Trauma》发表的最新研究，首次系统揭示了内皮细胞TRPV1/NF-κB/IL-6轴调控血管生成促进HS形成的完整信号通路，为HS的精准干预提供了新靶点。
为开展这项研究，团队整合了多种关键技术：首先利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术对比了3例正常皮肤（NS）和3例HS样本中血管内皮细胞的转录组差异；同时通过批量RNA测序（Bulk RNA-seq）分析验证差异基因，并结合公共数据库GSE156326、GSE178411和GSE181540进行交叉验证；在体内实验中，采用兔耳HS模型（n=4/组），通过局部注射CAP（0-200 mg/kg）、TRPV1拮抗剂CPZ（0-4 mg/mL）或抗血管生成药Axitinib（1.25 mg/mL）进行功能验证；体外实验则以人脐静脉内皮细胞（HUVECs）为模型，通过CCK-8、Edu增殖、流式细胞术、划痕实验和基质胶成管实验评估细胞功能；分子机制层面，采用siRNA干扰NF-κB表达、抑制剂BAY11-7082阻断NF-κB通路、重组人IL-6（rhIL-6）补救实验，结合Western blotting、qPCR、免疫组化/荧光等技术系统验证信号通路。所有临床样本均来自该院整复外科手术患者，经伦理委员会批准并获取知情同意。
scRNA-seq揭示HS中血管内皮细胞的异质性
通过单细胞测序分析79,281个细胞转录组，发现HS组织中血管内皮细胞比例显著升高，且高表达PECAM1（CD31）、POSTN等10个血管生成相关基因。基因集富集分析（GSEA）显示，HS样本中血管生成通路显著激活，提示血管内皮细胞在HS发展中发生功能性重塑。
批量RNA测序证实HS与血管生成及TRPV1通道的关联
批量RNA测序鉴定出3,837个差异表达基因，其中血管生成相关通路显著富集。TRPV1在HS组织中表达上调，免疫荧光和Western blotting进一步验证CD31（内皮标志物）与TRPV1在HS真皮中共定位且表达增强，初步提示TRPV1可能通过调控血管生成参与HS形成。
体内激活TRPV1通道促进瘢痕纤维化和血管生成
在兔耳HS模型中，CAP注射呈浓度依赖性加重瘢痕隆起（VSS评分上升），H&E和Masson染色显示真皮增厚、胶原纤维增多。免疫组化检测发现α-SMA（平滑肌肌动蛋白）、CD31和VEGFA（血管内皮生长因子A）表达显著升高，且CD31+细胞中TRPV1共表达增加，证实CAP通过激活TRPV1促进瘢痕纤维化和病理性血管生成。
TRPV1通道拮抗或消融逆转瘢痕表型
使用超强TRPV1激动剂树脂毒素（RTX）进行通道消融，或局部注射CPZ阻断TRPV1，均能显著减轻CAP诱导的瘢痕增生、胶原沉积和血管生成。抗血管药物Axitinib同样有效抑制瘢痕形成，但未影响TRPV1表达，提示其作用独立于TRPV1通路。
TRPV1通过NF-κB/IL-6/STAT3轴调控内皮细胞功能
体外实验表明，CAP处理HUVECs后，细胞增殖、迁移和成管能力增强，凋亡减少。转录组分析发现IL-6基因与血管生成通路密切关联。进一步机制验证显示，CAP激活TRPV1后促进NF-κB核转位，上调IL-6表达并激活STAT3磷酸化（pY705-STAT3）。通过siRNA敲低NF-κB或使用抑制剂BAY11-7082，可阻断IL-6/STAT3信号和血管生成表型；而外源添加rhIL-6能部分恢复成管能力，证实TRPV1/NF-κB/IL-6/STAT3轴的核心作用。
临床样本验证TRPV1/NF-κB/IL-6轴的临床意义
对20例HS患者随访两年发现，TRPV1、NF-κB和IL-6表达与瘢痕血管密度（CD31+面积）、VSS评分及复发风险呈正相关。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，IL-6预测瘢痕复发的曲线下面积（AUC）达0.9200，优于TRPV1（0.8533）和NF-κB（0.8267），提示该轴可作为HS预后评估的潜在生物标志物。
该研究创新性地将生活方式因素（如辛辣饮食）与HS分子机制相联系，阐明TRPV1通过内皮细胞NF-κB/IL-6/STAT3信号轴驱动病理性血管生成的完整通路。这不仅解释了临床观察到的瘢痕加重现象，也为HS防治提供了新思路：减少TRPV1激活（如清淡饮食、避免高温刺激）或靶向TRPV1/NF-κB/IL-6轴可能成为有效策略。研究同时指出，尽管IL-6/STAT3是主要下游效应器，NF-κB还可能通过其他因子（如TNF-α、IL-8）协同促进血管生成，未来需进一步探索多通路交叉对话机制。此外，该团队开发的兔耳模型和多组学整合分析方法为瘢痕研究提供了可靠平台。这项发表于《Burns & Trauma》的工作，不仅深化了对HS发病机制的理解，更开启了以血管内皮为靶点的精准治疗新篇章。
