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本综述聚焦于糖尿病溃疡、烧伤、骨折及角膜损伤等难愈性创面，系统阐述了N6-甲基腺苷（m6A）、5-甲基胞嘧啶（m5C）、N7-甲基鸟苷（m7G）和N4-乙酰胞苷（ac4C）四种核心RNA修饰通过调控巨噬细胞极化、干细胞命运、血管生成及细胞外基质重塑等关键生物学过程，在伤口愈合中的分子机制。研究整合了多组织证据，指出了当前研究方法局限性与知识空白，并提出了具有直接转化潜力的治疗策略（如局部水凝胶、外泌体疗法等），为开发靶向RNA修饰的精准疗法提供了理论框架和路线图。
想象一下，一个微小的伤口，在健康人体内能够迅速愈合，恢复如初。但对于全球数百万糖尿病患者，或遭受严重烧伤、骨折的患者而言，伤口愈合却成了一场漫长而艰难的战役。传统的伤口愈合研究多集中于蛋白质、生长因子和经典信号通路，然而，近年来，一门名为“表观转录组学”的新兴学科正悄然改变着我们对生命过程调控的认知。它揭示了一种超越DNA序列的、动态可逆的RNA化学修饰层，如同在RNA分子上添加的精巧“标签”，深刻影响着RNA的稳定性、定位、剪接和翻译效率，从而在细胞命运编程、免疫应答和组织再生等关键生物学过程中扮演着“分子开关”的角色。在这其中，N6-甲基腺苷（m6A）作为真核生物信使RNA（mRNA）中最常见的转录后修饰，尤为引人注目。
尽管已有研究初步揭示了RNA修饰在伤口愈合中的潜力，但其具体的分子机制、在不同类型伤口（如糖尿病足溃疡、烧伤、骨折、角膜损伤）中的特异性作用，以及如何将这些基础研究发现转化为有效的临床治疗策略，仍是领域内面临的重大挑战。特别是，不同RNA修饰（如m6A, m5C, m7G, ac4C）之间如何协同或拮抗，形成复杂的调控网络，以精确指挥伤口愈合的炎症、增殖和重塑三个重叠而又界限分明的阶段，尚缺乏系统性的梳理。为了填补这一空白，由遵义医科大学药学学院聂旭强教授团队领衔，在《Burns & Trauma》上发表了一篇题为“RNA Modifications: Molecular Orchestrators of Wound Healing”的深度综述。该综述旨在将m6A、m5C、m7G和ac4C这四种主要RNA修饰的机制性见解与转化前景整合成一个连贯的理论框架，为开发针对烧伤和创伤的干预疗法指明具体切入点。
为了系统阐述RNA修饰在伤口愈合中的作用，研究人员采用了多层次的证据整合与分析方法。首先，他们进行了广泛的文献检索与梳理，重点聚焦于皮肤伤口（包括糖尿病溃疡和烧伤）、骨折愈合以及角膜上皮和基质损伤这三种与创伤密切相关的背景。其次，在证据评估上，研究者明确区分了不同模型系统（体外细胞实验、体内动物模型、人体离体组织/临床研究）的来源，并强调了实验方法本身的局限性，例如抗体特异性、位点分辨率、组织异质性和时间因素，以避免过度解读。此外，综述还结合了生物信息学分析（如m6A测序数据）和功能验证研究（如基因敲除/过表达、药理学干预）的结果，以构建因果关联。
m6A修饰在皮肤伤口愈合中的作用
在糖尿病皮肤伤口中，高血糖环境显著扰乱了m6A的稳态。甲基转移酶METTL3扮演着双重角色：一方面，它通过m6A修饰增强NDUFB5 mRNA的稳定性，促进线粒体呼吸和角质形成细胞迁移，从而有利于愈合；另一方面，它又通过甲基化STAT1 mRNA促进巨噬细胞向促炎的M1表型极化，加剧慢性炎症。去甲基化酶FTO的功能则呈现出显著的上下文依赖性，在某些情况下其表达升高与愈合受损相关，而在另一些情况下，它通过去甲基化TRIB3 mRNA促进自噬，反而加速愈合。另一个去甲基化酶ALKBH5则通过稳定PELI2 mRNA来促进角质形成细胞迁移和再上皮化。阅读蛋白YTHDC1通过调控自噬受体SQSTM1（sequestosome 1）的水平影响角质形成细胞功能，而IGF2BP2则通过稳定透明质酸酶等靶标促进角质形成细胞增殖和迁移。在烧伤伤口中，研究发现烧伤后皮肤组织总体m6A水平呈现低甲基化趋势。FTO通过去甲基化组织因子途径抑制物-2（TFPI-2）的mRNA，促进角质形成细胞增殖、迁移和血管生成，从而加速烧伤创面愈合。METTL14则通过调节Col17a1、Itgβ4和Itga6等蛋白的翻译，维持表皮稳态，其缺失会导致干细胞耗竭，阻碍细胞自我更新。
m6A修饰在骨折愈合中的作用
在骨折愈合这一涉及血肿形成、软骨痂发育、骨组织形成和最终重塑的复杂过程中，m6A修饰精确调控着成骨分化、破骨细胞活性和骨骼微环境稳态。METTL3是成骨分化的关键促进因子，它通过多种机制发挥作用：例如，甲基化Pth1r（parathyroid hormone 1 receptor）mRNA增强其表达，或通过长链非编码RNA LINC00657竞争性结合miR-144-3p，从而解除对BMPR1B（bone morphogenetic protein receptor type 1B）的抑制，促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化。METTL3还能增强内皮祖细胞（EPCs）的血管生成潜力，促进骨再生过程中的血管形成。去甲基化酶FTO通过YTHDF1依赖性机制降低PPARG（peroxisome proliferator-activated receptor gamma）mRNA的稳定性，抑制脂肪生成，进而促进成骨分化。而ALKBH5则作为成骨分化的负调控因子，通过去甲基化PRMT6 mRNA来抑制间充质干细胞的成骨分化。阅读蛋白YTHDF1在低氧条件下通过稳定血小板反应蛋白1（THBS1）mRNA来促进成骨分化，其表达上调能加速骨折愈合并改善骨微结构。
m6A修饰在角膜伤口愈合中的作用
角膜作为透明的无血管组织，其伤口愈合对维持视觉功能至关重要。m6A相关组分广泛参与调控角膜上皮细胞增殖、迁移、纤维化反应和新生血管形成。在角膜碱烧伤模型中，甲基转移酶METTL3的表达上调与纤维化标志物（如COL3A1、α-SMA）的增加相关，而沉默METTL3可减轻纤维化。METTL3还通过调控AHNAK和DDIT4等靶基因，影响角膜缘干细胞的增殖和迁移，进而影响角膜修复。Wilms肿瘤1相关蛋白（WTAP）通过m6A修饰增强缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的翻译效率，诱导巨噬细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF-A, -C, -D），从而促进角膜新生血管（CNV）。阅读蛋白YTHDF3则通过结合THBS2（thrombospondin 2）mRNA上的m6A位点，激活Wnt/β-catenin信号通路，加速糖尿病角膜上皮伤口愈合（CEWH）。
其他RNA修饰在伤口愈合中的作用
除了m6A，其他RNA修饰也发挥着重要作用。NAT10催化的ac4C修饰通过稳定IL-6、IL-8和NF-κB p65等mRNA，促进角质形成细胞迁移和血管平滑肌细胞增殖，从而加速皮肤伤口愈合和血管重塑。METTL1/WDR4复合物催化的m7G修饰能上调VEGFA mRNA的翻译，促进缺血组织的血流量恢复和血管生成。在骨缺损模型中，携带m7G修饰的Runx2 mRNA的骨靶向脂质纳米颗粒（LNPs）能显著增强骨修复。NSUN2介导的m5C修饰对于体细胞干细胞稳态和可塑性至关重要，其通过m5C修饰增强UHRF1的翻译，促进角膜上皮愈合。此外，RNA修饰之间存在交叉对话，例如ALKBH3介导的m1A去甲基化可通过阻止YTHDF2对METTL3 mRNA的降解来上调METTL3表达，进而强化m6A对ECM转录本的稳定，驱动皮肤纤维化进程。
研究结论与讨论部分强调，RNA修饰作为一个高度动态、可逆的调控层，是连接代谢功能障碍（如糖尿病）与组织再生受损的关键分子界面。尽管不同类型伤口的病因和愈合轨迹各异，但m6A等核心修饰通过其“书写器”、“擦除器”和“阅读器”蛋白，在调控炎症、细胞增殖/迁移/分化以及（淋巴）血管生成等保守的修复程序中发挥着中心作用。同时，细胞组成、微环境信号和功能需求又赋予了m6A调控以组织特异性。该综述不仅系统总结了现有证据，还明确指出了当前研究的局限性（如对m6A之外修饰的研究不足、强烈的上下文依赖性、细胞和时空异质性、临床转化鸿沟等）和未来方向。未来需要借助单细胞和空间表观转录组学等新兴技术，在更高分辨率下解析伤口微环境中RNA修饰的动态图谱；需要开发组织/细胞特异性递送系统；并开展精心设计的临床试验，结合表观转录组学生物标志物进行患者分层和药效学监测。最终，通过揭示RNA修饰这把“分子指挥棒”如何精确协调伤口愈合的复杂乐章，我们将有望为众多遭受难愈性创面折磨的患者带来全新的精准治疗策略，真正实现从基础科学发现到临床应用的跨越。
