《Journal of Rare Diseases》：Metabolic reprogramming in non-small cell lung cancer: unraveling therapeutic vulnerabilities and resistance mechanisms
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本综述系统阐述了非小细胞肺癌（NSCLC）代谢重编程的核心机制，重点解析了糖酵解（Warburg效应）、谷氨酰胺成瘾、脂质代谢和氧化磷酸化（OXPHOS）等关键通路的改变如何驱动肿瘤生长、转移及耐药。文章深入探讨了致癌驱动基因（KRAS、EGFR、TP53、LKB1、KEAP1）对代谢的调控作用，以及肿瘤微环境（TME）中癌细胞与免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）的代谢互作。同时，综述评估了靶向代谢脆弱性（如铁死亡Ferroptosis）的治疗策略及其面临的挑战（如脱靶毒性、代谢可塑性），并展望了单细胞多组学、AI驱动代谢图谱等新技术在个性化治疗中的应用前景。
非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌最常见的亚型，占所有肺癌病例的约85%，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管在早期检测和治疗方面取得了进展，但由于晚期诊断、肿瘤异质性和治疗耐药等因素，NSCLC仍然是一个临床上面临巨大挑战的疾病。近年来，研究日益聚焦于改变的癌症代谢的作用，特别是糖酵解、谷氨酰胺分解和脂质代谢等通路，这些通路使得NSCLC细胞能够在不利条件下茁壮成长并逃避治疗。
癌症代谢的作用
癌症代谢自20世纪初Otto Warburg关于有氧糖酵解（常被称为“Warburg效应”）的开创性工作以来，一直是科学研究的焦点。Warburg观察到，即使在氧气存在的情况下，癌细胞也优先消耗葡萄糖并产生乳酸——这是一种与氧化磷酸化（OXPHOS）相比低效的ATP生成方式。这一观察导致了改变的能量代谢是癌症标志的假说。几十年来，研究已扩展到糖酵解之外，揭示了癌症代谢的复杂性，其中包括脂质、氨基酸和线粒体代谢的改变。这些代谢变化不仅支持癌细胞的快速增殖，还使它们能够在肿瘤微环境中常见的营养缺乏和缺氧等恶劣条件下生存。
NSCLC代谢的异质性与可塑性
NSCLC代谢的特点是代谢异质性，对糖酵解、OXPHOS、谷氨酰胺成瘾和脂质合成的依赖性各不相同。癌细胞表现出显著的代谢可塑性，以适应缺氧和营养缺乏等环境压力。这种代谢灵活性不仅支持肿瘤生长和转移，还驱动治疗耐药，因为当针对单一代谢通路的治疗时，癌细胞通过激活补偿途径来逃避。
关键代谢通路的重编程
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糖酵解与Warburg效应：Warburg效应仍然是NSCLC代谢的一个核心特征，癌细胞即使在氧气充足的情况下也表现出葡萄糖摄取和乳酸产量的增加。这一转变是由关键糖酵解酶的上调驱动的，包括己糖激酶2（HK2）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）。缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）在促进这种重编程中起着至关重要的作用。然而，代谢格局比最初提出的更为微妙，证据表明肿瘤内部和肿瘤之间存在显著的代谢异质性。一些NSCLC亚群主要依赖有氧糖酵解，而其他亚群则保留功能性线粒体并表现出大量的OXPHOS活性。
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谷氨酰胺代谢：谷氨酰胺分解是NSCLC中的一条关键通路，癌细胞表现出“谷氨酰胺成瘾”。谷氨酰胺提供碳和氮用于合成代谢过程，通过回补反应支持三羧酸（TCA）循环，并维持谷胱甘肽生产。这种代谢依赖性由谷氨酰胺酶（GLS1）等酶的上调所促进。重要的是，谷氨酰胺代谢与铁死亡敏感性相关，因为由谷氨酰胺代谢合成的谷胱甘肽保护细胞免受脂质过氧化诱导的死亡。
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脂质代谢与铁死亡脆弱性：脂质代谢在NSCLC中被广泛重编程，癌细胞表现出脂肪酸合成、摄取和氧化的增加。脂肪酸合酶（FASN）和固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）经常过度表达，驱动脂质生产以支持膜生物合成、能量储存和信号分子合成。脂质代谢的改变通过调节肿瘤微环境（TME）内的脂质组成来影响免疫逃逸。富含多不饱和脂肪酸（PUFAs）的脂滴积累也创造了铁死亡的脆弱性，这是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡。
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线粒体动力学与OXPHOS：尽管Warburg效应强调糖酵解，但许多NSCLC细胞保留功能性线粒体并依赖OXPHOS产生能量。线粒体动力学，包括由OPA1、MFN1/2和DRP1等蛋白调节的融合和裂变过程，受到严格调控并有助于细胞适应代谢应激。NSCLC肿瘤内的代谢异质性允许不同的亚群同时或顺序地利用糖酵解和OXPHOS，这种灵活性既代表了生存优势，也代表了治疗挑战。
肿瘤微环境中的代谢串扰
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缺氧与代谢适应：缺氧深刻塑造了NSCLC的代谢格局。在低氧条件下，HIF-1α稳定化并通过促进糖酵解酶、血管生成因子和免疫调节分子的表达来协调全面的代谢重编程。这种适应支持肿瘤生长，同时通过为效应免疫细胞创造恶劣的微环境来促进免疫逃逸。
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免疫细胞与代谢：肿瘤微环境是一个代谢战场，癌细胞和免疫细胞竞争有限的营养物质，包括葡萄糖、谷氨酰胺和必需氨基酸。癌细胞通常在这些资源竞争中胜过免疫细胞，导致免疫细胞耗竭和抗肿瘤反应受损。肿瘤衍生的乳酸通过多种机制抑制细胞毒性T细胞活性。这种代谢竞争代表了免疫疗法疗效的关键障碍。
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癌症相关成纤维细胞（CAFs）：CAFs通过双向代谢相互作用在调节肿瘤代谢中发挥关键作用。CAFs可以分泌乳酸、丙酮酸和谷氨酰胺等代谢物，这些被癌细胞吸收以燃料合成代谢过程——这种现象被称为“代谢共生”或“反向Warburg效应”。这种代谢合作支持肿瘤生长，并赋予对仅针对癌细胞代谢的疗法的耐药性。
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外泌体与代谢通讯：外泌体是细胞外囊泡，通过在不同细胞间转移蛋白质、RNA、脂质和代谢物来介导细胞间通讯。在NSCLC中，外泌体作为代谢重编程信号的载体。癌细胞衍生的外泌体可以将糖酵解酶、代谢物和致癌信号分子转移至受体细胞，促进邻近癌细胞、基质细胞和免疫细胞中的促肿瘤代谢表型。
致癌驱动因子与代谢重编程
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KRAS突变：KRAS突变发生在大约25-30%的NSCLC病例中，是最常见的致癌驱动因子之一。KRAS突变激活多个下游信号通路，特别是MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路，它们协同重编程细胞代谢。这些通路通过增加葡萄糖转运体和糖酵解酶的表达来增强葡萄糖摄取和糖酵解。
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EGFR突变：EGFR突变发生在西方人群10-15%的NSCLC病例中，在东亚人群（尤其是不吸烟者）中高达50%。EGFR激活通过PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK-ERK信号级联驱动代谢重编程。这些通路增强糖酵解、脂肪生成和核苷酸合成以支持快速细胞增殖。
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TP53突变：TP53突变发生在大约50%的NSCLC病例中，与侵袭性肿瘤行为和不良预后相关。野生型p53作为肿瘤抑制因子，通过促进OXPHOS、抑制糖酵解和维持线粒体完整性来调节代谢。p53功能丧失通过突变导致深刻的代谢重编程。
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LKB1和KEAP1：LKB1（STK11）和KEAP1的突变深刻影响NSCLC代谢。LKB1缺失导致深刻的代谢重编程，其特征是糖酵解增加、OXPHOS受损、线粒体动力学改变和营养感应失调。KEAP1突变导致NRF2组成型激活。这种代谢重编程增强氧化还原稳态，并提供对氧化应激、铁死亡和许多抗癌疗法的耐药性。
NSCLC代谢重编程的治疗靶向
针对NSCLC代谢的治疗策略包括使用糖酵解抑制剂（如2-脱氧葡萄糖-2-DG）、谷氨酰胺分解抑制剂（如CB-839/Telaglenastat）、脂质代谢抑制剂（如FASN抑制剂TVB-2640）、线粒体抑制剂（如二甲双胍、IACS-010759）以及铁死亡诱导剂（如Erastin、RSL3）。然而，临床转化面临显著挑战，包括脱靶毒性、有限疗效、缺乏预测性生物标志物以及适应性耐药机制的出现。联合策略，例如将代谢抑制剂与免疫检查点抑制剂或其他靶向疗法相结合，显示出克服这些挑战的前景。
耐药机制
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适应性代谢可塑性：当单一代谢通路被抑制时，癌细胞迅速激活替代的补偿途径以维持能量稳态和生物合成能力。例如，当糖酵解被阻断时，细胞可以上调OXPHOS、增加脂肪酸氧化或增强谷氨酰胺利用。
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肿瘤异质性和代谢亚型：NSCLC肿瘤在代谢上并非均匀的，它们由具有不同代谢谱的多个亚群组成。空间异质性是由于对营养物质和氧气的获取可变所致——靠近血管的细胞可能依赖OXPHOS，而缺氧区域则有利于糖酵解。
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代谢与其他耐药通路之间的串扰：代谢重编程与导致治疗耐药的其他细胞过程密切相关。关键相互作用包括代谢与DNA修复、自噬以及抗氧化防御之间的关联。
新颖研究方向与未来展望
代谢组学与多组学方法的整合为了解NSCLC的代谢脆弱性提供了前所未有的见解，并使得精准医学方法成为可能。合成致死性，即同时扰动两个基因或通路导致细胞死亡，而单独扰动任一通路则可耐受，代表了癌症中一种强大的治疗策略。代谢成像技术，如超极化MRI和谷氨酰胺PET示踪剂，有望实现非侵入性患者分层和反应监测。对NSCLC代谢理解的扩展揭示了新的可成药靶点，包括核苷酸代谢、NAD+生物合成、一碳代谢和铁死亡通路。重新利用具有已知代谢效应的FDA批准药物用于癌症治疗具有若干优势。
结论
NSCLC中观察到的代谢重编程代表了肿瘤生物学的一个基本方面，它驱动生长、转移和治疗耐药。代谢异质性是规则而非例外。致癌驱动因子通过不同机制独特地重编程代谢。肿瘤微环境是一个代谢战场。铁死亡代表了一个新兴的治疗脆弱性。尽管临床前数据令人信服，但由于剂量限制性毒性、缺乏预测性生物标志物、代谢可塑性导致的耐药快速出现以及允许耐药亚群存活的肿瘤异质性等因素，代谢抑制剂在临床试验中显示出有限的单药疗效。未来方向提供了希望：单细胞多组学方法能够以前所未有的分辨率解析代谢异质性；AI驱动的代谢图谱可以整合复杂的多维数据以预测治疗反应并指导个性化治疗；先进的代谢成像技术，特别是用于实时通量评估的超极化MRI和用于全面代谢谱分析的多示踪剂PET，将实现非侵入性患者分层和反应监测。鉴于代谢可塑性和异质性，成功的治疗策略将需要同时靶向多个代谢通路或将代谢抑制剂与其他治疗方式相结合。
