《Annals of Clinical and Translational Neurology》：CX3CL1 in Early Detection of Alzheimer's Disease: Plasma Dynamics Across Age and Disease Stages
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本研究发现，在认知正常（CN）个体中，血浆CX3CL1（fractalkine）水平呈现显著的年龄依赖性增长，并在中年（40-49岁）达到峰值。更重要的是，该水平在阿尔茨海默病（AD）疾病谱系（CN → 遗忘型轻度认知障碍[aMCI] → AD）中呈现阶梯式升高，并与简易精神状态检查（MMSE）评分呈负相关。研究支持血浆CX3CL1作为一个独立于载脂蛋白E ε4（APOE ε4）状态、同时反映生理性衰老和AD相关病理衰退的生物标志物，其中年峰值提示其在临床前过程中的潜在意义。
背景
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是痴呆症的主要病因，其核心神经病理学特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块、tau蛋白缠结和神经炎症。C-X3-C基序趋化因子配体1（CX3CL1，又称fractalkine）是一种神经免疫趋化因子，在AD发病机制中扮演着多面角色，但先前关于其在血浆/血清中水平变化的研究结果存在不一致。本研究旨在一个中国队列中，特别考察年龄依赖性和诊断效用，探究血浆CX3CL1水平在认知连续谱（认知正常[CN]、遗忘型轻度认知障碍[aMCI]、AD）中的动态变化。
方法
本研究共纳入443名参与者，包括130名AD患者、72名aMCI患者、99名年龄和性别匹配的CN对照，以及一个包含142名不同年龄段CN受试者的队列。所有参与者均来自重庆医科大学附属第一医院。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血浆CX3CL1水平，并进行载脂蛋白E（APOE）基因分型。分析血浆CX3CL1水平与认知测试评分或年龄的相关性，并通过受试者工作特征（ROC）曲线分析确定最佳诊断敏感性和特异性。
结果
1. 认知正常受试者中的血浆CX3CL1水平
在142名CN个体中，血浆CX3CL1水平随年龄增长而显著增加（r = 0.460, p < 0.001），这种正相关性在男性和女性亚组中均显著。按年龄分组分析显示，20-29岁组水平最低，在40-49岁年龄组达到峰值，该组水平显著高于20-29岁组和30-39岁组。未发现显著的性别差异。此外，血浆CX3CL1水平在APOE ε4携带者和非携带者之间无显著差异。
2. AD、aMCI患者和CN受试者的血浆CX3CL1水平
在调整年龄后，分析显示血浆CX3CL1水平在认知谱系（CN → aMCI → AD）中存在显著的阶梯式升高（F = 137.50, p < 0.001）。AD组水平（4.15 ± 1.24 ng/mL）显著高于aMCI组（2.40 ± 1.06 ng/mL, p < 0.001）和CN组（1.73 ± 0.51 ng/mL, p < 0.001），aMCI组水平也显著高于CN组（p < 0.001）。这种诊断模式在按性别分层后依然稳健。在50-87岁和88-105岁两个年龄亚组中，AD组的CX3CL1水平均显著高于aMCI组和CN组，但在两个年龄亚组中，aMCI组与CN组之间的差异均未达到统计学显著性。
3. 血浆CX3CL1水平与认知评估分数的关联
在整个队列中，血浆CX3CL1水平与MMSE评分呈负相关（r = -0.691, p < 0.001），与年龄呈正相关（r = 0.396, p < 0.001）。在AD组内，CX3CL1水平与MMSE评分负相关（r = -0.542, p < 0.001），与临床痴呆评定量表（CDR）评分正相关（r = 0.493, p < 0.001）。在aMCI组中，也观察到CX3CL1水平与MMSE评分的负相关趋势（r = -0.181, p = 0.128）。而在CN参与者中，CX3CL1水平与MMSE评分或其他认知/人口统计学变量无显著关系。
4. 血浆CX3CL1水平对AD和aMCI诊断价值的ROC曲线分析
ROC曲线分析显示，血浆CX3CL1区分AD与CN的曲线下面积（AUC）为0.958（95% CI: 0.930-0.985），灵敏度为86.9%，特异性为98%。区分AD与aMCI的AUC为0.852（95% CI: 0.797-0.906），灵敏度75.4%，特异性81.9%。区分aMCI与CN的AUC为0.681（95% CI: 0.597-0.766），灵敏度37.5%，特异性98%。此外，CX3CL1区分AD与（aMCI+CN）的AUC为0.913，区分（AD+aMCI）与CN的AUC为0.859。
讨论
本研究首次在中国队列中全面分析了血浆CX3CL1在生理性衰老和AD连续谱中的动态变化。在CN个体中观察到的与年龄相关的CX3CL1升高，与其在“炎症衰老”（inflammaging）中的作用一致，为衰老作为主要AD风险因素提供了机制支持。中年（40-49岁）的峰值浓度提示CX3CL1可能参与临床前病理过程。在AD连续谱中观察到的阶梯式升高，与大多数报告AD和MCI患者脑脊液或外周血CX3CL1水平升高的临床研究结果一致。CX3CL1水平与APOE ε4状态无关，表明其调控可能主要通过独立于APOE ε4的途径，例如与年龄相关的神经炎症或tau病理介导的机制，这使其有潜力成为反映AD发病机制中 distinct 神经炎症级联反应的补充生物标志物。从机制上看，年龄依赖性上升可能反映了大脑内的一种代偿性稳态反应。然而，在AD病理连续谱中，Aβ斑块和tau缠结驱动小胶质细胞和星形胶质细胞持续激活，它们成为CX3CL1的主要来源，慢性的CX3CL1升高可能有助于形成适应不良的神经炎症循环。与IL-6、TNF-α等经典系统性细胞因子相比，CX3CL1因其主要的神经元起源和通过小胶质细胞CX3CR1的排他性信号传导，可作为AD神经炎症中神经元-小胶质细胞通讯轴的更直接代理。
结论
本研究结果确定，在中国人群中，血浆CX3CL1是一个能够同时反映生理性衰老过程和AD连续谱病理进展的稳健生物标志物。其显著的年龄依赖性增长、在AD连续谱中的阶梯式升高、与疾病状态下认知衰退的强相关性、高诊断准确性以及独立于主要AD遗传风险因子APOE ε4的调控，共同支持了其在筛查和监测疾病进展方面的潜在临床效用。CX3CL1水平的中年峰值指出了一个关键时间窗口，值得为靶向预防性干预进行深入研究。
