岛叶皮层-外侧哈贝努拉回路介导慢性瘙痒相关的情感共病

《Journal of Psychiatric Research》：Insular Cortex-Lateral Habenula Circuit Mediates Chronic Itch-Associated Affective Comorbidities

瘙痒通过内侧纹状区（IC）与外侧下丘脑（LHb）环路介导慢性瘙痒共病抑郁，化学遗传学证实IC双向调控急性瘙痒和焦虑行为，慢性瘙痒激活IC-LHb通路引发抑郁，血清素能调控可作为治疗靶点。

　　

陈志强|王帅波|王一飞

蚌埠医学院第一附属医院皮肤科，中国蚌埠233000

摘要

瘙痒会引发抓挠导致的皮肤损伤以及焦虑/抑郁，形成一个恶性循环，从而加剧炎症性皮肤病。岛叶皮层（IC）整合了瘙痒感和情绪处理功能，而外侧缰核（LHb）则调节抑郁情绪。通过使用急性（3天）和慢性（14天）组胺诱导的小鼠瘙痒模型，并结合化学遗传学操作，我们证明了岛叶皮层（IC）可以双向调节急性瘙痒和类似焦虑的行为，而慢性瘙痒则通过IC-外侧缰核（LHb）回路引发共病抑郁。这些结果确立了IC-LHb回路作为慢性瘙痒相关情感共病的重要机制驱动因素。此外，它们还强调了5-羟色胺对这一通路的调节作用，为神经炎症性瘙痒的治疗提供了新的策略。

引言

瘙痒是一种普遍且令人衰弱的症状，影响着全球10-20%的人口，在慢性炎症性皮肤病（如特应性皮炎、银屑病和慢性荨麻疹）中的发病率显著升高（Weidinger等人，2018；Weidinger和Novak，2016）。流行病学研究表明，瘙痒是疾病负担的主要驱动因素，通过强迫性抓挠导致皮肤屏障破坏、苔藓化以及继发感染（Nguyen等人，2020）。这种自我延续的“瘙痒-抓挠循环”通过神经免疫途径（例如IL-31、TSLP、P物质）放大皮肤炎症，从而导致疾病慢性化和治疗抵抗性（Kabashima等人，2022）。由此造成的组织损伤不仅限于皮肤病理学方面，还影响生活质量并带来巨大的医疗经济负担。

慢性瘙痒可能导致严重的心理障碍，显著增加老年人的抑郁和焦虑发病率。在所有患有慢性瘙痒的患者中，70%存在某种形式的精神共病，且慢性瘙痒患者的抑郁严重程度与瘙痒的强度相关（Gupta和Gupta，1999；Schneider等人，2006）。

抑郁和瘙痒还共享一个双向的病理生理机制：焦虑/抑郁会调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），并上调神经肽（如神经生长因子[NGF]和血管活性肠肽[VIP]），直接促进神经源性炎症和肥大细胞脱颗粒（Hartman等人，2006；Horowitz等人，2013；Marques-Deak等人，2005）。临床上，这表现为心因性瘙痒。另一方面，情绪障碍通过中枢敏化（脊髓丘脑通路的过度兴奋性）降低瘙痒阈值，使瘙痒更易发生。反过来，持续的瘙痒会加剧情绪障碍，形成一个自我延续的循环，导致疾病严重程度持续恶化（Schut等人，2015）。

岛叶皮层是内感受、痛觉感知和情感处理的关键整合中心（Namkung等人，2017）。神经影像学（fMRI、PET）显示，在急性/慢性瘙痒过程中岛叶皮层被激活，它编码了瘙痒强度和相关厌恶感（Papoiu等人，2015，2013）。从结构上看，其前部与边缘系统区域（杏仁核、前扣带回）相连，产生与瘙痒相关的痛苦感；fMRI显示在瘙痒刺激下杏仁核活动增强。在下游脑区，外侧缰核（LHb）作为一个进化上保守的上丘脑核团，通过谷氨酸能投射调节抑郁表型（背侧缝核5-羟色胺[5-HT]、VTA多巴胺神经元）（Faget等人，2016；Lecca等人，2014）。LHb的过度活跃会引发“抗奖励”信号——与快感缺失和无助行为有关——并通过与导水管周围灰质（PAG）和吻部腹内侧延髓（RVM）的连接调节瘙痒传导（Chen等人，2023；Cui等人，2022；Nuno-Perez等人，2021）。

先前的神经影像学和神经生理学研究表明，岛叶皮层在瘙痒的感觉和情感维度中起着关键作用，在组胺和非组胺诱导的瘙痒刺激下均有强烈的激活。这一皮层区域整合了内感受和情绪信息，将躯体感觉处理与瘙痒感知的动机和厌恶成分联系起来（Wilcox等人，2016；Zheng等人，2024）。同时，越来越多的证据表明外侧缰核（LHb）是抑郁病理生理学中的关键节点，通过过度兴奋性和前额-缰核连接介导负面奖励预测、厌恶学习和行为绝望（Cui等人，2018；Yang等人，2018）。然而，尽管有这些明确的发现，关于岛叶皮层（IC）与LHb在慢性瘙痒伴抑郁中的功能耦合的直接证据仍然缺乏。缺乏研究这种跨区域相互作用的研究，是理解慢性瘙痒和情感失调共同神经生物学机制的关键空白。本研究探讨了IC→LHb通路作为瘙痒相关抑郁的神经回路。我们使用化学遗传学方法在小鼠慢性瘙痒模型（组胺诱导的特应性皮炎）中验证并操作了这一回路。此外，我们评估了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）（例如氟西汀）对情感行为和瘙痒的双重调节作用。这些发现为患有瘙痒-抑郁共病的患者提供了新的治疗策略和机制靶点。

部分摘要

动物和模型

C57BL/6J小鼠（雄性，4周龄，15±0.5克）来自华中科技大学同济医学院实验动物中心。这些动物在标准实验室条件下饲养（温度：22±1°C，湿度：55±5%），可自由获取食物和水。对照组小鼠遵循12小时光照：12小时黑暗的周期，每天8:00开启灯光，8:00关闭灯光。所有动物实验均获得了动物护理委员会的批准。

数据分析

所有数据均使用GraphPad Prism 8软件（GraphPad Software，加利福尼亚州拉霍亚）进行分析，数值以平均值±标准误差（SEM）表示。荧光检测测量的样本量通常为每组4-6只小鼠，行为测试为每组8-10只小鼠。当满足正态分布和方差同质性的假设时，采用参数检验进行统计分析。两组之间的比较使用非配对t检验进行，多组数据则进行综合分析。

组胺诱导的瘙痒可导致小鼠出现类似焦虑和抑郁的行为

瘙痒是一种不愉快的感觉，经常引发负面情绪反应，尤其是慢性瘙痒更容易导致抑郁。我们通过每天注射的方式，在小鼠中建立了急性（3天）和慢性（14天）的组胺诱导瘙痒模型（图1A）。组胺注射后，急性瘙痒模型小鼠的抓挠次数和持续时间均显著增加（图1B-C）。

讨论

瘙痒能够引发负面情绪，可能导致焦虑和抑郁（Guo等人，2024）。我们通过建立由组胺诱导的急性及慢性瘙痒模型来研究瘙痒引起的类似焦虑和抑郁的行为。与先前的研究一致，我们发现岛叶皮层（IC）参与了瘙痒感觉的调节，抑制IC可以缓解急性和慢性瘙痒模型中的抓挠行为。此外，IC还与类似焦虑的情绪有关

CRediT作者贡献声明

王帅波：可视化、验证、软件、方法学、研究。王一飞：写作——审稿与编辑、监督、资金获取、概念构思。陈志强：写作——初稿撰写、可视化、验证、正式分析、数据管理、概念构思

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据获取

支持本研究结果的数据可向相应作者索取。

利益冲突声明

我没有任何需要声明的利益冲突。

致谢

本工作得到了安徽省卫生健康委员会科学研究项目（项目编号AHWJ2024BAc30041）的支持。