综述：超生理剂量合成类固醇的心血管影响及病理生理机制

《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》：Anabolic-androgenic steroids at supraphysiological doses: Cardiovascular impacts and pathophysiological mechanisms

本综述深入探讨了超生理剂量合成类固醇（AAS）滥用对心血管系统的多重危害。文章系统梳理了AAS通过基因组与非基因组途径（如AR、GPRC6A、ZIP9受体）及调控IGF-1轴，引发心肌重构、高血压、血脂异常、血栓形成、内皮功能障碍和全身性炎症的分子机制。作者强调，尽管伦理限制使超生理剂量临床试验难以开展，但现有实验与流行病学数据一致表明，AAS滥用显著增加不良心血管事件风险，亟需通过公共卫生政策、教育干预和纵向研究来应对这一健康威胁。

　　

合成类固醇的作用机制

合成类固醇（AAS）通过多种分子途径发挥其生理效应。经典的基因组通路涉及AAS扩散进入细胞，部分经5α-还原酶转化为双氢睾酮（DHT），DHT与细胞质中的雄激素受体（AR）结合后转入细胞核，调控基因转录，促进如胰岛素样生长因子1（IGF-1）等蛋白质的合成。非基因组通路则更为迅速，AAS通过与细胞膜上的受体（如G蛋白偶联受体家族C第6组成员A（GPRC6A）和Zrt-及Irt-样蛋白9（ZIP9））结合，快速激活包括蛋白激酶C（PKC）、蛋白激酶A（PKA）、细胞外信号调节激酶1/2（ERK 1/2）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）在内的信号级联反应，并调节钙离子（Ca²⁺）通道。此外，AAS还能显著调控IGF-1通路，IGF-1与其受体结合后激活PI3K/Akt通路，进而活化雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1），促进蛋白质合成，同时抑制叉头框蛋白O（FOXO）转录因子以减少肌肉分解代谢。这些通路共同作用，增强了AAS使用者的肌肉生长和运动适应能力。

与AAS使用相关的心血管风险

超生理剂量AAS的使用与心血管风险之间存在一种U形关系：睾酮替代疗法（TRT）在生理剂量下可能对性腺功能减退症患者的心血管风险有改善作用，但超生理剂量则会显著增加风险，其程度甚至可与雄激素缺乏时相当。滥用者使用的剂量常超出治疗推荐剂量的10至40倍。

动脉粥样硬化性疾病及风险因素

动脉高血压

AAS的使用可通过多种机制导致血压升高。长期使用（超过五个月）与收缩压（SBP）显著升高相关。机制包括自主神经系统功能紊乱，表现为副交感神经活性降低和交感神经张力增加，以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活，导致水钠潴留和血管收缩。此外，AAS诱导的内皮功能障碍，如通过增加环氧合酶（COX-1, COX-2）和血栓素合酶活性产生过量活性氧（ROS），降低一氧化氮（NO）生物利用度，损害血管舒张功能，也促进了高血压的发生。

血脂异常与动脉粥样硬化形成

AAS滥用对脂质代谢有显著负面影响，其特征是高密度脂蛋白（HDL）水平大幅降低（≥70%），而低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯水平升高（>20%）。其主要机制包括增强肝甘油三酯脂酶（HTGL）活性，HTGL能降解HDL并将中间密度脂蛋白（IDL）转化为致动脉粥样硬化作用更强的小而密低密度脂蛋白（sdLDL）。同时，AAS通过AR激活Akt/PI3K/mTOR等信号通路，影响脂蛋白脂肪酶（LPL）活性和脂肪酸β-氧化，促进脂质堆积。此外，睾酮通过芳香化酶转化为雌二醇（E₂）的过程，在超生理剂量下产生的过高雌激素水平也可能对血管功能产生不利影响，加剧代谢紊乱。

内皮功能障碍与全身性炎症

AAS滥用破坏内皮细胞功能平衡。其诱导的氧化应激导致ROS大量生成，消耗NO，引起血管收缩和内皮细胞凋亡。临床指标如血流介导的血管舒张功能（FMD）在长期AAS使用者中显著降低，表明血管僵硬度和内皮功能障碍。同时，AAS促进全身性炎症状态，增加白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）等促炎细胞因子和粘附分子的表达，加速动脉粥样硬化斑块的形成和发展。

心脏功能障碍

AAS使用可引起心脏结构功能改变，倾向于诱导病理性心肌肥厚。使用者常表现出左心室质量增加、室壁增厚、左心室同心圆几何形状改变以及心肌机械功能障碍。近60%的使用者左心室射血分数（LVEF）低于52%，属于轻度降低。心电图检查可见T波峰值至T波终点间期（Tp-e间期）及Tp-e/QT比值延长，提示心室复极离散度增加，易引发心房颤动、室性心动过速等心律失常，甚至心源性猝死。此外，舒张功能也受损，表现为早期和晚期舒张充盈速度降低，心肌松弛时间延长，这与心肌纤维化和胶原交联增加导致的心脏僵硬度增高有关。研究表明，部分心脏结构改变（如左心室质量增加）在停用AAS一年后可逆，但舒张功能异常和左心室肥厚可能持续存在。

血栓形成

AAS滥用显著增加动静脉血栓栓塞事件（如心肌梗死、脑静脉血栓、深静脉血栓和肺栓塞）的风险。其机制涉及导致血液高凝状态：促进凝血因子（如纤维蛋白原、因子XIII）合成增加、纤溶抑制物（如纤溶酶抑制物）活性增强，从而导致纤维蛋白凝块溶解能力下降。血小板聚集性增加、内皮功能障碍引起的血管痉挛以及AAS常见的副作用——红细胞增多症（通过刺激造血干细胞增殖和降低铁调素水平实现），均进一步提高了血栓形成风险。炎症标志物如C反应蛋白（CRP）的升高也表明炎症参与促进了高凝状态。

风险行为

AAS使用者常伴有其他风险行为，如同时滥用酒精、烟草或其他药物，并采用“叠加”（stacking）方式循环使用多种AAS。这种多药滥用加重了肝脏代谢和肾脏清除的负担，协同放大了心血管不良反应，增加了多器官损伤和年轻人猝死的风险。

局限性与未来展望

当前研究多基于动物实验和观察性研究，由于伦理限制，缺乏在健康人群中使用超生理剂量AAS的临床试验数据。关于AAS诱导的心血管改变的可逆性，研究表明血压升高、胰岛素抵抗和血管僵硬等效应可能在停药后长期存在，而脂质异常通常在停药后数月内可逆。未来需建立使用者登记系统进行长期随访，开展不同给药途径的风险比较研究，并在健身房等场所加强健康教育和多学科干预，以降低AAS滥用相关危害。