《The FASEB Journal》：Manipulation of the Unfolded Protein Response by Intracellular Bacterial Pathogens: Mechanisms of ER Hijacking and Therapeutic Implications
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这篇综述系统阐述了布鲁氏菌、结核分枝杆菌等胞内菌通过效应蛋白精确劫持宿主未折叠蛋白应答（UPR）三大通路（IRE1α、PERK、ATF6）的分子策略，揭示了病原体通过调控内质网（ER）稳态、ER-自噬和免疫应答建立复制微环境的全新机制，为针对UPR通路的宿主导向疗法（HDT）对抗耐药菌感染提供了理论依据。
未折叠蛋白应答：细胞内的蛋白质质控中枢
内质网（ER）作为真核细胞的蛋白质合成工厂，承担着近三分之一蛋白质的折叠加工任务。当未折叠/错误折叠蛋白累积时，内质网应激（ERS）激活未折叠蛋白应答（UPR）这一关键防御机制。UPR通过IRE1α、PERK和ATF6三大感受器启动信号通路：IRE1α激活后剪切XBP1 mRNA生成转录因子XBP1s，调控分子伴侣和脂质合成基因；PERK磷酸化eIF2α抑制全局翻译，同时促进ATF4表达以调节氧化还原平衡；ATF6经高尔基体切割后入核，上调钙联蛋白等折叠酶表达。线粒体通过线粒体相关内质网膜（MAMs）调控钙稳态和活性氧（ROS），深度参与UPR信号导向。
细菌劫持UPR的精密策略
病原菌通过效应蛋白精准操控UPR信号：
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霍乱弧菌的霍乱毒素（CT）A1亚基通过局部解叠结构结合IRE1α腔内侧结构域（IRE1αLD），触发二聚化激活XBP1剪切，加剧腹泻症状。
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布鲁氏菌效应蛋白VceC结合分子伴侣BiP，解除其对IRE1α的抑制，通过调控性IRE1依赖性衰减（RIDD）降解Bloc1s1 mRNA，阻断溶酶体融合；效应蛋白BspB靶向保守寡聚高尔基体（COG）复合物，劫持高尔基体来源的膜物质滋养复制 vacuole（rBCV）。
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结核分枝杆菌效应蛋白CdhM诱导ER形态异常，激活IRE1α/PERK通路促凋亡；ESAT-6和HBHA通过破坏钙稳态激活ROS-MAPK炎症通路。
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军团菌Lpg0519直接激活非典型ATF6通路，而效应蛋白Lgt1/2通过糖基化宿主eEF1A终止翻译，从根本上消除ER应激诱因。
双向调控：UPR的生存与死亡平衡
细菌对UPR实施“精准导航”：布鲁氏菌BspA通过抑制E3连接酶MARCH6和蛋白酶体亚基PSMA3，形成“ERAD+蛋白酶体双重抑制”策略，维持促生存UPR信号；结核菌PE_PGRS47结合ER自噬受体FAM134B，阻断ER源性自噬体与溶酶体融合。免疫调控方面，VceC激活IRE1α-TRAF2-JNK通路驱动NF-κB炎症反应，而Btp1/TcpB则抑制TLR信号以削弱免疫清除能力。
靶向UPR的治疗新策略
针对UPR通路的宿主导向疗法展现出潜力：
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PERK抑制剂GSK2606414在结核感染中减轻细胞焦亡并降低菌载；
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IRE1α抑制剂KIRA6选择性抑制激酶活性而不影响XBP1剪切，可调控过度炎症；
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ATF6抑制剂Ceapin-A7通过稳定ATF6寡聚体阻断病原体劫持；
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毒胡萝卜素（TG）通过抑制SERCA泵扰动钙稳态，直接诱导ER应激凋亡。
挑战与展望
UPR靶向治疗的核心挑战在于感染细胞的选择性靶向。未来需开发病原响应性药物递送系统，结合多通路调控策略与传统抗生素，通过精准时序给药平衡疗效与安全性。深入解析细菌UPR劫持机制，将为抗耐药菌治疗开辟宿主导向的新路径。
