《Molecular Nutrition & Food Research》：Association Between the Dutch Mediterranean-Dietary Approaches to Stop Hypertension Intervention for Neurodegenerative Delay (MIND-NL) Diet Adherence and Systemic Tryptophan Metabolites in Older Adults at Risk of Cognitive Decline: An Exploratory Study
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本研究发现，在认知衰退风险的老年人中，坚持MIND-NL（地中海-DASH神经退行性延迟干预）饮食与色氨酸（TRP）代谢通路改变显著相关。26周干预后，饮食依从性提高与犬尿氨酸（KYN）/大中性氨基酸（LNAA）比值和KYN/TRP比值下降相关，提示该饮食可能通过抑制吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）活性减少神经毒性代谢物产生。研究首次采用潜在变化评分模型（LCSM）分析饮食变化与代谢物变化的动态关联，为饮食干预阿尔茨海默病（AD）提供了新机制见解。
研究背景与目的
阿尔茨海默病（AD）作为一种渐进性神经退行性疾病，其病理过程始于无症状的临床前阶段。尽管研究深入，但有效延缓疾病进展的干预措施仍有限，凸显了预防研究的重要性。饮食作为可调控因素，在痴呆预防中展现出潜力，但其影响AD病理过程的生理机制尚不明确。色氨酸（TRP）代谢近年来成为AD病理生理学研究的热点。TRP作为必需氨基酸，90%通过犬尿氨酸通路代谢，产生参与免疫调节的代谢物和神经活性化合物；仅约5%通过羟基化通路代谢生成血清素（5-HT）和褪黑素。该通路中神经保护与神经毒性代谢物的平衡至关重要，偏向神经毒性代谢物（如喹啉酸QA）可能导致神经元损伤。研究表明，AD患者存在TRP代谢改变，且这种改变影响AD的炎症、氧化应激、葡萄糖代谢和蛋白聚集等关键病理特征。
为评估TRP代谢动态，研究引入多种生物标志物比值：TRP/LNAA（大中性氨基酸）和KYN/LNAA比值可相对评估TRP和KYN通过血脑屏障（BBB）的转运；KYN/TRP比值反映TRP用于犬尿氨酸通路的流量，是酶转化率的标志；5-HT/TRP比值标志血清素合成；而犬尿喹啉酸（KA）/QA比值则指示相对神经保护作用。
饮食可能通过多种机制影响TRP代谢。例如，膳食抗氧化剂可减少慢性炎症，从而抑制犬尿氨酸通路限速酶IDO的活化。IDO在炎症反应中上调，降低其活性可能减少神经毒性代谢物的产生，并增加TRP用于5-HT合成的可用性。此外，维生素B6是KYN向神经保护代谢物KA转化的辅因子，微量元素如Mn2+、Zn2+等也参与调控犬尿氨酸通路的酶活性。
地中海-DASH神经退行性延迟干预（MIND）饮食结合了地中海饮食和DASH饮食的特点，观察性研究显示其与较低的AD发病率和认知衰退相关。非靶向代谢组学研究表明，MIND饮食依从性与TRP代谢相关，但这一特定通路仍需深入探索，尤其缺乏关于MIND饮食依从性变化与TRP代谢物改变关联的研究。
本研究旨在探索具有认知衰退风险的老年人中，MIND饮食依从性与系统性TRP代谢物水平的横断面及变化-变化关联，重点评估TRP代谢物比值作为神经保护与神经毒性通路间平衡的潜在标志物。
研究方法
研究使用HELI（脑健康生活方式干预）研究的数据，这是一项为期26周的多中心随机多领域生活方式干预试验，针对认知衰退风险的老年人。干预组接受每周一次、结构化、高强度的团体干预计划，包括饮食（MIND-NL）、体力活动、睡眠、压力管理/正念和认知训练五个领域；对照组则接受低强度计划。本研究结合干预组和对照组数据，关注随时间推移的实际饮食变化。
参与者为60-75岁老年人，具有可调控的心血管风险因素（基于CAIDE风险量表修改）。排除标准包括并发参与其他干预试验、技术文盲、无家庭互联网接入、认知受损（TICS-M1评分<23）、特定疾病诊断等。最终82名参与者纳入基线分析。
饮食评估采用经过验证的短期食物频率问卷（FFQ），通过在线工具评估过去一个月的饮食摄入。MIND-NL评分基于15种食物组分（9种推荐，6种限制），总分0-15分，评分越高表明对MIND-NL饮食的依从性越好。
空腹血浆样本通过超高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱（UHPLC-ESI-MS/MS）分析TRP代谢物，包括犬尿氨酸通路和羟基化通路的代谢物：TRP、KYN、KA、黄嘌呤酸（XA）、QA、吡啶甲酸（PA）、5-HT和5-羟基吲哚-3-乙酸（5-HIAA），以及LNAA（亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和缬氨酸）。计算相关比值：TRP/LNAA（×10）、KYN/LNAA（×1000）、KYN/TRP（×100）、5-HT/TRP（×100）和KA/QA。
同时收集人体测量学数据、血液样本和问卷调查（包括体力活动SQUASH、睡眠质量PSQI、感知压力量表PSS等）。统计分析采用双变量潜在变化评分模型（LCSM）评估水平-水平和变化-变化关联，调整年龄、性别、BMI、体力活动、睡眠和压力等生活方式因素。模型拟合通过卡方检验、比较拟合指数（CFI）、近似均方根误差（RMSEA）和标准化均方根残差（SRMR）评估。
研究结果
参与者平均年龄66.6岁，62.2%为女性，平均BMI 29.8 kg/m2，平均MIND-NL饮食评分为8.5。26周后，MIND-NL评分显著提高至9.9，平均差异1.4分。36.8%的参与者饮食依从性提高至少2分。
在代谢物水平分析中，基线MIND-NL饮食依从性与较低的QA水平相关（路径系数-0.186，p=0.008），但仅在粗模型中显著，调整后趋势保留（p=0.06）。其他单个代谢物未显示显著关联。
关键发现存在于代谢物比值分析。MIND-NL饮食依从性的变化与KYN/LNAA比值变化呈显著负相关（路径系数-0.457，p=0.03），与KYN/TRP比值变化也呈显著负相关（路径系数-0.558，p=0.02）。这表明MIND-NL饮食依从性提高与犬尿氨酸通路活化降低相关。其他比值如TRP/LNAA、5-HT/TRP和KA/QA未显示显著变化关联。
讨论与结论
本研究首次通过潜在变化模型揭示MIND-NL饮食依从性提高与KYN/LNAA和KYN/TRP比值降低的动态关联。KYN/TRP比值降低提示IDO活性可能受到抑制，而IDO作为炎症反应的关键酶，其抑制可能减少神经毒性代谢物产生。MIND饮食富含抗氧化剂（如维生素C、E、多酚和n-3脂肪酸），其抗炎特性可能贡献于这一效应。此前研究显示IDO1抑制剂在临床前模型中能恢复星形细胞糖酵解并改善海马葡萄糖代谢，表明IDO参与神经退行性疾病的两大特征：炎症和脑葡萄糖代谢降低。
基线分析中MIND-NL饮食与较低QA水平的关联虽未在变化分析中确认，但具有重要意义，因为QA通过刺激NMDA受体引起兴奋性毒性，并与AD患者认知功能差相关。然而，QA关联在调整模型中显著性消失，提示可能需要更大样本验证。
研究局限性包括样本量较小可能影响模型稳定性，未进行多重检验校正，以及缺乏中间时间点评估。此外，未检测犬尿氨酸通路所有代谢物（如3-羟基犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸），且血液代谢物水平可能不能完全反映大脑代谢。优势在于控制了体力活动、睡眠和压力等混杂因素，并首次应用LCSM方法分析饮食与代谢物的动态变化。
总之，MIND-NL饮食可能通过调节犬尿氨酸通路影响神经退行性疾病风险，KYN/TRP比值或可作为潜在中间标志物。未来需更大样本研究验证这些关联，并深入探讨炎症状态的中介效应。
