《The FASEB Journal》：Biochemical and Physiological Effects of Galanin in Health and Disease
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这篇综述系统阐述了甘丙肽（Galanin）及其受体（galR1, galR2, galR3）在多种器官系统中的广泛作用。文章详细介绍了甘丙肽的结构功能、受体信号通路及其在神经系统、胃肠道、肝胆系统、内分泌、心血管、生殖系统、生长发育及肿瘤学中的关键角色，并探讨了其作为治疗靶点的潜力。该文为深入研究甘丙肽能系统提供了重要的知识基础。
引言
甘丙肽是一种内源性神经肽，于1983年从猪肠道中发现。它通过三种甘丙肽受体（galR1, galR2, galR3）发挥效应，这些受体是G蛋白偶联受体（GPCR），在全身多种组织中表达，尤其在大脑、胃肠道和生殖器官中丰富。甘丙肽信号系统因其广泛的作用而成为有前景的治疗靶点，但由于其全身性影响，靶向研究面临挑战。
甘丙肽—结构与功能
甘丙肽是一种由29-30个氨基酸组成的肽，在大多数哺乳动物物种中高度保守。人类甘丙肽由GAL基因编码，该基因位于染色体11q13.3–q13.5上。甘丙肽作为神经递质、自分泌激素和内分泌激素发挥作用，其外周神经元活动主要由交感神经支配介导。甘丙肽的药效学和药代动力学特征在许多物种中尚未完全明确，但在猪模型中的研究表明其半衰期较短，肾脏是其主要清除途径。
甘丙肽受体
三种甘丙肽受体（galR1, galR2, galR3）各有其编码基因和独特的表达模式。GalR1主要在肾上腺和脑组织中表达，GalR2在几乎所有组织中均有表达，而GalR3主要在睾丸中表达。受体激活依赖于受体-配体结合，其生化活性因表达细胞类型而异，多数效应似乎通过Gi蛋白信号传导，特别是百日咳毒素敏感的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）1和3介导。
内源性甘丙肽受体配体
内源性甘丙肽以不同的亲和力与所有三种受体亚型结合，对galR1的亲和力最高，其次是galR2，对galR3的亲和力最低。其他内源性配体如甘丙肽样肽（GALP）、甘丙肽消息相关蛋白（GMAP）和斯佩克辛（Spexin）也能与甘丙肽受体结合，但亲和力通常低于甘丙肽。
合成甘丙肽受体配体
目前已开发出一系列合成甘丙肽受体配体，如M15（galantide）、M32、C7和M40等。这些合成配体在体内主要作为拮抗剂，但在较高剂量下可表现出部分激动剂活性。它们对不同的甘丙肽受体具有不同的特异性，这提高了它们在研究个体受体功能方面的效用。
甘丙肽受体激活和信号的生化通路
甘丙肽受体作为GPCR，其下游效应主要与G蛋白相关。GalR1激动作用涉及Gi/o激活，导致MAPK1/3复合物磷酸化，最终效应包括降低胰岛素敏感性、增加葡萄糖摄取、促进细胞生长和增殖以及抑制细胞凋亡。GalR2信号传导与GalR1共享许多葡萄糖和能量代谢通路，但也通过Gαq和G12亚单位介导下游信号，更常与细胞周期和凋亡相关。关于GalR3信号传导的机制目前了解甚少。
甘丙肽受体的生物活性
大脑和神经信号
甘丙肽在胎儿和胎盘发育、生长信号、食欲、脂质稳态、伤害感受和焦虑中起关键作用。所有甘丙肽受体亚型均存在于大脑中，集中在下丘脑、海马、蓝斑和杏仁核等区域。甘丙肽与去甲肾上腺素（NE）神经元共存于蓝斑（LC），可能在情绪障碍中扮演调节角色。研究表明，甘丙肽系统基因与压力信号相互作用，影响抑郁和焦虑样表型，其中galR1和galR3的影响与抑郁相关，而galR2信号则具有抗抑郁作用。
胃肠道
甘丙肽和甘丙肽受体的表达在胃溃疡、结肠炎、肠道轴突损伤等病理过程中发生变化。甘丙肽存在于肠神经元的黏膜下和肌间神经丛中，以及投射至肠壁的纤维中。它影响胃排空、抑制酸分泌、调节肽释放、影响黏膜上皮细胞吸收和血流，并通过神经通路影响结肠中的电解质转运。甘丙肽对胃肠道动力的影响具有刺激和抑制双重作用，这源于其直接的肌源性作用和对其他递质释放的神经介导机制。
肝胆系统
甘丙肽在调节脂质代谢和纤维化反应中的作用在肝脏系统中备受关注。肝细胞和肝星状细胞优先表达galR2，而胆管细胞和支持组织表达galR1。在非酒精性脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）模型中，甘丙肽信号显示出复杂作用：galR2激动在某些情况下可改善肝脏脂质积累，而galR2抑制在另一些模型中则显示可减轻肝纤维化。斯佩克辛也被证明可诱导胆汁酸分泌和含量的变化，并对胆管结扎（BDL）等胆汁淤积性疾病模型产生影响。
内分泌信号与脂肪组织
甘丙肽介导的信号通路在脂肪生成中发挥重要作用。高脂饮食（HFD）喂养的大鼠下丘脑甘丙肽水平升高，附睾脂肪组织中甘丙肽及其受体mRNA水平也增加。甘丙肽通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等核转录因子的表达来影响脂肪细胞分化。一些天然化合物（如橄榄苦苷、辛可宁、香荆芥酚）可通过下调甘丙肽介导的信号通路中的基因来调节脂肪生成。甘丙肽还通过影响瘦素（leptin）信号和能量平衡来调节食欲和代谢。
微循环和心血管系统
甘丙肽在皮肤和血管系统中的作用逐渐被揭示。甘丙肽给药能显著减轻由P物质和降钙素基因相关肽（CGRP）诱导的炎症引起的小鼠水肿。GalR3信号在抑制组胺诱导的血管性水肿中起明确作用。在心脏健康方面，斯佩克辛对缺氧和多柔比星诱导的心肌细胞损伤显示出保护作用，这些作用与galR3激活有关。斯佩克辛还通过影响钙（Ca2+）转运稳态来影响心脏传导，缺乏斯佩克辛或galR2会增加发生心房颤动的易感性。
生殖系统
甘丙肽能信号在男性和女性生殖系统的外周神经末梢投射中调节各种生理功能。在女性生殖器官中，甘丙肽影响子宫收缩力，并与多囊卵巢综合征和妊娠有关。GMAP对女性生殖道中常见的多种念珠菌菌株具有抑真菌特性。在男性生殖系统中，galanin能信号与控制勃起功能的神经支配有关，galanin可能通过一氧化氮（NO）依赖性、睾酮非依赖性机制介导勃起反应。
生长与发育
甘丙肽在胚胎发育中的作用复杂且尚未完全探明。它在神经系统发育中尤为重要，特别是在前脑的生长以及嗅觉和疼痛感觉的许多末端突触中。甘丙肽刺激可增加神经前体细胞的增殖。在人类胚胎干细胞（hESC）中，甘丙肽与多能性标记物（如OCT4和NANOG）一起高表达，表明其在维持干细胞多能性中起作用。甘丙肽在能量稳态中的作用也促使人们研究其在妊娠期糖尿病中的作用，研究发现循环中的甘丙肽与孕前体重指数和妊娠期糖尿病女性的体重呈正相关。
肿瘤学
甘丙肽在细胞生长和复制中的作用自然引起了人们对其在癌症中作用的探索。甘丙肽和甘丙肽受体在垂体腺瘤和神经胶质瘤等脑瘤中有表达。在胆管癌中，研究发现甘丙肽高表达与患者生存期延长相关。一项研究确定，结直肠癌样本中galR1的改变与患者对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂化疗的反应相关，galR1表达较低的患者更可能获得无进展生存期，这表明galR1拮抗剂可能作为辅助疗法有益。
未来方向
尽管过去几十年已经积累了关于甘丙肽的大量知识，但在此过程中也发现了更多有待探索的问题。最大的知识缺口在于对甘丙肽动力学和动力学的了解不足。需要更好地理解甘丙肽配体如何在体内循环以及可能产生的广泛脱靶效应。此外，需要更深入的合作研究，关注样品中所有三种受体亚型的存在，以及通过检测哪些受体受到影响，这对于减少结果的不一致性至关重要。
