《Microbial Pathogenesis》：Gut microbiota: origin or panacea for all ills? Gut Microbiota and Systemic Diseases
编辑推荐：
本文系统阐述了肠道微生物群通过微生物代谢物、免疫调节和屏障完整性等机制，与全身各器官系统形成的复杂双向互作网络，重点探讨了肠道菌群失调（dysbiosis）在心血管疾病、胃肠道疾病、神经退行性疾病、呼吸系统疾病、风湿性疾病及慢性肾脏病等慢性非传染性疾病（CNCDs）发生发展中的关键作用，并展望了以粪菌移植（FMT）、益生菌等微生物靶向治疗策略在干预这些系统性疾病方面的巨大潜力。
肠道微生物群与系统性疾病：机制与治疗展望
在人体内，数万亿的微生物，包括细菌、古菌、病毒和真核微生物，共同构成了复杂的微生态系统，其中以肠道微生物群最为庞大且研究深入。它们并非安静的住客，而是通过与宿主之间持续的多层面对话，深刻影响着远至大脑、心血管、肝脏等多个远端器官的生理功能与病理过程。这种广泛的相互作用使得肠道微生物群被视为一个类似内分泌器官的存在。
肠道微生物群与全身健康的基础
肠道微生物群通过微生物代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、氧化三甲胺TMAO、吲哚等）、免疫调节以及维持肠道屏障完整性等机制发挥其系统性效应。当肠道微生物群的组成或功能被破坏，即发生菌群失调时，会引发低度炎症、免疫失调和代谢失衡，这些是许多慢性非传染性疾病（CNCDs）共有的潜在机制。菌群失调导致肠道通透性增加，使得细菌代谢产物如脂多糖（LPS）等易于进入循环系统，激活免疫反应，加剧全身性炎症。
肠道微生物群与心血管疾病
在心血管领域，菌群失调与动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭等密切相关。例如，产生TMAO的细菌增多，而具有心血管保护作用的菌群如Akkermansia muciniphila、Roseburia等减少。TMAO可通过促进巨噬细胞泡沫化等机制加剧动脉粥样硬化。肠道菌群及其代谢物通过调节肾素系统、交感神经系统和血管免疫系统，也参与高血压的病理生理过程。
肠道微生物群与胃肠道疾病
对于炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、乳糜泻等胃肠道疾病，菌群失调的特征更为明显。在IBD患者中，通常可见Faecalibacterium prausnitzii等有益菌减少，而Escherichia coli（AIEC）等潜在致病菌增加。这会导致短链脂肪酸（如丁酸盐）产量下降，肠道屏障功能受损（“肠漏”），并引发异常的免疫激活。
肠道微生物群与神经退行性疾病
通过“肠-脑轴”，肠道微生物群与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化（MS）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的关联日益清晰。菌群失调可能促使促炎细菌产物（如LPS、淀粉样蛋白）通过受损的血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统，引发神经炎症。在PD中，甚至提出了α-突触核蛋白（αSyn）聚集体可能起源于肠道神经系统，并通过迷走神经传播至大脑的假说。微生物代谢物SCFAs的减少会削弱其本应有的神经保护和抗炎作用。
肠道微生物群与呼吸系统疾病
肠道微生物群通过“肠-肺轴”影响哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、囊性纤维化（CF）等呼吸系统疾病。菌群失调可改变肺部免疫反应，增加对感染的易感性。研究表明，哮喘患者肠道中Lachnospira、Veillonella、Faecalibacterium等菌群丰度降低，而补充特定益生菌如Lactobacillus rhamnosus在动物模型中显示出改善气道炎症的效果。
肠道微生物群与风湿性疾病
在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎（AS）、干燥综合征（SS）等风湿性疾病中，也观察到特定的肠道菌群改变。例如，RA患者肠道中Prevotella copri的富集与疾病发生相关。菌群失调可能通过影响蛋白质瓜氨酸化、激活Th17细胞免疫反应等机制参与疾病发生。
肠道微生物群与慢性肾脏病
慢性肾脏病（CKD）患者常出现菌群失调，表现为菌群多样性降低，具有保护作用的菌群（如Akkermansia）减少，而条件致病菌增加。这会导致尿毒症毒素（如硫酸吲哚酚）蓄积，加剧全身炎症和氧化应激，促进CKD进展及其心血管并发症。
微生物靶向治疗策略
基于肠道微生物群在疾病中的重要作用，调控菌群已成为极具潜力的治疗新方向。饮食干预、益生菌、益生元、合生元以及粪菌移植（FMT）或洗涤菌群移植（WMT）等方法正在被广泛研究。FMT在复发性艰难梭菌感染（rCDI）治疗中已显示出显著疗效，并在IBD、代谢综合征、甚至神经系统疾病等的临床探索中展现出应用前景。
挑战与未来展望
尽管证据不断积累，该领域仍面临挑战。许多研究揭示的是相关性而非因果关系，菌群失调究竟是疾病的因还是果，往往难以界定。个体间菌群差异巨大，受饮食、药物、环境等多种因素影响，使得寻找普适性的微生物标志物或疗法变得复杂。未来需要更多大规模、纵向、前瞻性的研究，结合多组学技术，阐明特定微生物或其代谢物在疾病中的具体机制，推动微生物靶向治疗走向精准化和个性化。
总之，肠道微生物群作为人体重要的“虚拟器官”，其与全身各系统疾病的密切联系为我们理解疾病机制和开发新疗法打开了全新视角。通过调控这一内部生态系统来维持健康、防治疾病，代表着生命科学与医学的一个重要前沿方向。
