多层次计算分析发现了与精神分裂症相关的错义单核苷酸多态性（SNPs），这些多态性对突触功能、神经免疫功能障碍以及抗精神病药物的反应具有重要影响

《Molecular and Cellular Neuroscience》：Multi-level computational analysis identifies schizophrenia missense SNPs with implications for synaptic function, neuroimmune dysfunction, and antipsychotic response

精神分裂症（SCZ）遗传关联性SNP的功能分析及潜在治疗靶点发现。通过整合多算法预测（≥5/6一致标准）、蛋白质稳定性建模和相互作用网络，从NHGRI-EBI GWAS目录5083个SCZ相关SNP中筛选出5个高致病性错义SNP：STX2（突触小泡 trafficking）、BTN2A1（神经免疫调节）、UGT1A8/9/10（药物代谢）。发现这些变异通过破坏关键蛋白结构域（如 syntaxin N端结构域、免疫球蛋白样结构域、UDP-葡萄糖醛酸转移酶活性位点）影响SCZ病理机制，为靶向治疗提供新思路。

　　

Fatimah M. Coppin | Michelle Kwon | Ariya Bakhteri | Aziza Abugaliyeva

纽约市立大学医学院，Townsend Harris Hall，1589 Amsterdam Ave，纽约，NY 10031，美国

摘要

精神分裂症（SCZ）具有很强的遗传基础，但其相关遗传变异的功能影响仍不清楚。我们通过计算分析了来自国家人类基因组研究所-欧洲生物信息学研究所（NHGRI-EBI）全基因组关联研究（GWAS）目录中的SCZ相关错义单核苷酸多态性（SNPs），以识别具有显著功能后果的变异。在5083个SCZ相关SNPs中，我们优先考虑了三个携带高度有害错义SNPs的基因：STX2、BTN2A1和UGT1A8/9/10。我们整合了致病性预测、蛋白质稳定性评估、结构分析以及蛋白质-蛋白质相互作用网络，以了解这些SCZ相关错义变异如何促进疾病的发生。这五个基因的氨基酸变化被一致预测会降低蛋白质稳定性。STX2变异影响syntaxin的N末端结构域，该结构域对神经递质释放至关重要，并与抗精神病药物的药理学相关。BTN2A1变异破坏了参与T细胞调节的免疫球蛋白样结构域。UGT1A8/9/10变异影响UDP-糖基转移酶结构域，可能改变药物代谢。蛋白质相互作用分析揭示了这些变异与突触信号传导、免疫调节和异生物质代谢途径的关联。我们的发现阐明了这些遗传变异可能通过哪些分子机制促进SCZ的病理生理学，并指出了有希望的治疗靶点。

引言

精神分裂症（SCZ）是一种复杂且慢性的神经精神疾病，其初始症状通常出现在青少年晚期或成年早期。SCZ表现为三种类型的症状：阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状包括幻觉、妄想和偏执；阴性症状是情绪表达减少和社会退缩；认知症状则是记忆、注意力和执行功能的缺陷（McCutcheon等人，2020年）。目前尚无根治SCZ的方法，标准治疗仅限于抗精神病药物。虽然抗精神病药物有助于控制某些症状，但这些药物具有危险的副作用，并不能有效缓解所有三类症状（Ali等人，2021年）。高达40%的确诊患者对抗精神病治疗反应不佳，由于治疗不足，SCZ的死亡率持续上升（Lee等人，2018年；Lobo等人，2022年）。了解SCZ的遗传基础可能有助于开发更有效、个性化的治疗方法。

SCZ的病因是多因素的，因为全基因组关联研究（GWAS）已经确定了超过100个与SCZ易感性增加相关的遗传位点（精神病学基因组学联盟精神分裂症工作组，2014年）。由于其复杂的多基因和多效性特征，SCZ的病理生理机制仍然难以捉摸。基因-环境相互作用在SCZ的发病机制中也起着关键作用，进一步复杂化了其分子机制。例如，产前感染、母亲营养不良以及早期发育期间的心理社会压力因素都会增加SCZ的易感性（van Os等人，2010年）。尽管GWAS成功识别了与疾病相关的位点，但大多数变异的功能后果仍然未知，限制了它们的转化应用。这突显了对SCZ相关遗传变异进行功能表征的必要性，以确定适合治疗干预和药物基因组学测试的精确分子靶点。

单核苷酸多态性（SNPs）是人类基因组中最常见的遗传变异，大约每1000个碱基对出现一次。SNPs显著改变基因表达、蛋白质结构和细胞功能，使其成为医学研究的重要目标（Buniello等人，2019年）。错义SNPs由氨基酸替换组成，直接影响蛋白质稳定性、折叠和功能，因此对于理解SCZ非常重要。例如，CACNA1C基因中的错义SNP（rs1006737）导致丙氨酸替换为苏氨酸，从而破坏钙通道活性和神经元兴奋性，这两个过程都与SCZ的病理生理学有关（Green等人，2010年）。同样，DRD2基因中的错义突变（rs6277）影响多巴胺受体的结合亲和力和下游信号传导，这对抗精神病药物的效果至关重要（He等人，2016年）。错义SNPs的功能分析使研究人员能够将改变的分子功能与突触通讯和神经回路的缺陷联系起来，从而更深入地理解SCZ的发病机制。临床研究表明，对SNPs进行药物基因组学测试可以优化抗精神病药物的选择和剂量，减少不良反应，并改善治疗效果（Zhang等人，2025年），直接支持了识别具有功能意义的变异的临床实用性。

由于通过GWAS识别出的疾病相关变异数量众多，计算优先级排序对于识别那些最有可能具有功能后果和治疗相关性的变异至关重要。gSNPense、SIFT和PredictSNP等计算工具被广泛用于注释、分类和建模SNPs。这些工具利用序列同源性、结构建模和氨基酸的化学性质来评估SNPs对蛋白质结构和功能的影响，并最终预测错义变异的致病性或有害性（Ng和Henikoff，2003年；Bendl等人，2014年）。通过共识方法整合多种预测算法可以提高准确性并减少假阳性（Hwang等人，2014年）。通过计算优先考虑预测功能影响最大的变异，我们可以有效地指导实验验证，并为精准医学应用识别有希望的靶点，加速从遗传关联到治疗干预的进程。

在这里，我们应用了一个全面的多算法计算框架，系统地优先考虑和表征了NHGRI-EBI GWAS目录中的SCZ相关错义SNPs。与仅依赖单一预测工具或致病性评分的先前研究不同，我们整合了致病性预测、蛋白质稳定性建模、结构分析、功能域映射和蛋白质相互作用网络，提供了具有直接转化意义的机制洞察。使用严格的共识标准（≥5/6个算法），我们识别了五个基因中的高度有害错义变异：STX2（rs137928907，F32V）、BTN2A1（rs13195402，W117C/W178C）和UGT1A8/9/10（rs2011425，L48V）。这些变异影响了三个治疗相关途径中的关键功能域：突触囊泡运输（STX2）、神经免疫调节（BTN2A1）和抗精神病药物代谢（UGT1A家族）。重要的是，UGT1A变异具有直接的药物基因组学应用价值，而STX2和BTN2A1代表了新的治疗靶点。通过这种综合计算方法，我们为实验验证和精准精神病学应用提供了可行的候选基因。

数据获取和变异识别

精神分裂症相关SNPs来自NHGRI-EBI GWAS目录（https://www.ebi.ac.uk/gwas/，访问日期为2024年11月）。通过关键词“schizophrenia”搜索，在173项研究中找到了5083个关联。我们应用了标准的全基因组显著性阈值（p值≤5×10^-8）以最小化假阳性，同时保持对真实关联的敏感性（Abugaliyeva和Rasool，2024年）。来自显著关联的参考SNP簇ID（rsIDs）被分类使用

跨不同基因的精神分裂症相关SNPs分类

通过NHGRI-EBI GWAS目录识别的SCZ相关SNPs的功能分类使用了gProfiler的SNPense工具。转录水平效应的分析（图2a）显示共有22,646个变异，其中绝大多数（67.67%）被归类为内含子。改变蛋白质的错义变异仅占所有转录水平效应的一小部分（0.861%）。然而，当具体检查编码序列内的变异时（图2b），错义变异

讨论

通过系统地计算优先考虑与精神分裂症（SCZ）相关的遗传变异，我们识别出五个高度有害的错义突变，这些突变影响了关键的神经生物学途径：突触囊泡运输（STX2 F32V）、神经免疫调节（BTN2A1 W117C/W178C）和药物代谢（UGT1A8/9/10 L48V）。来自多种致病性预测算法、蛋白质稳定性评估、结构建模和功能分析的结论是一致的

结论

我们的发现补充并扩展了之前对SCZ变异的计算分析。虽然早期的研究侧重于单一预测算法或特定基因集（Seok等人，2015年），但我们的多算法共识方法（≥5/6个预测因子）结合多层次的功能表征（结构、稳定性、结构域、表达、网络）为变异的致病性提供了更强的证据。我们的系统优先级框架能够高效地筛选出具有成本效益的GWAS结果

CRediT作者贡献声明

Fatimah M. Coppin：写作——审阅与编辑、初稿撰写、软件使用、方法学、研究、数据分析、概念化。Michelle Kwon：写作——审阅与编辑、初稿撰写、软件使用、方法学、研究、数据分析。Ariya Bakhteri：软件使用、方法学、研究、数据分析。Aziza Abugaliyeva：写作——审阅与编辑、初稿撰写、监督、方法学、研究、概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

作者感谢本研究中使用的公开可访问数据库和工具的开发者和维护者，包括NHGRI-EBI GWAS目录、AlphaFold蛋白质结构数据库、gSNPense、SIFT、PredictSNP2、UniProt、InterPro、Bgee、STRING、DynaMut和PyMOL。本研究未获得任何外部资助。