《Neuroscience》：Fiber-type-specific architecture and pathophysiology of the neuromuscular junction
编辑推荐：
神经肌肉接头（NMJ）的结构和功能因快肌和慢肌纤维类型而异，快肌NMJ复杂但易疲劳，慢肌NMJ稳定且抗疲劳，差异涉及活动依赖性可塑性和分子通路调控，为靶向治疗提供依据。
Rizwan Qaisar
阿联酋沙迦大学医学院基础医学科学系
摘要
神经肌肉接头（NMJ）是一种特殊的突触，对于将神经信号转化为肌肉收缩至关重要。本文综述了支配快肌纤维和慢肌纤维的NMJ在结构、功能和分子层面的复杂差异。快肌纤维专为快速而有力的收缩而优化，其NMJ具有深层次的结构特征、较高的神经递质周转率，但更容易出现突触疲劳和退化。相比之下，慢肌纤维的NMJ结构更为简单但更稳定，能够支持持续且抗疲劳的活动。
这些差异并非固定不变，而是会受到活动依赖性的可塑性和病理重塑的影响。慢性刺激、损伤和衰老会改变NMJ的形态；在ALS（肌萎缩侧索硬化症）、重症肌无力和糖尿病神经病变等情况下，快肌纤维的NMJ更容易发生退化。慢肌纤维的NMJ由于具有更好的营养支持、代谢稳定性以及更强的突触组织因子（如agrin和PGC-1α）表达，通常能抵抗早期退化。
包括agrin–MuSK–LRP4、Wnt/β-连环蛋白和neuregulin/ErbB在内的多个关键信号通路在调节NMJ功能时具有纤维类型特异性。这些发现强调了根据肌肉纤维类型制定治疗策略的重要性。基因疗法、神经肌肉电刺激和生物材料支架正成为保护或恢复NMJ完整性的有前景的方法，尤其是在快肌纤维这种退化风险较高的情况下。
了解不同类型肌肉纤维的NMJ生物学特性有助于我们更好地理解运动控制、肌肉衰老以及神经肌肉疾病的进展，并为针对易受损伤突触的精准治疗开辟了新的途径。本文通过强调纤维类型特异性的NMJ差异及其对靶向治疗的影响，提供了一种新的视角。
引言
神经肌肉接头（NMJ）是运动神经元与骨骼肌纤维之间的特殊突触，是神经系统控制肌肉活动的主要通道（Lepore等人，2019年）。NMJ的结构完整性和功能准确性对于将神经信号精确转化为机械动作至关重要（Rodriguez Cruz等人，2020年）。在这个界面中，神经递质乙酰胆碱（ACh）从突触前运动神经元末端释放，并与肌肉膜上的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）结合，从而引发去极化和收缩（Lepore等人，2019年）。因此，NMJ的正常功能对于维持协调的肌肉收缩至关重要。相反，NMJ的退化或功能障碍会导致不同程度的肌肉萎缩和无力（Rodriguez Cruz等人，2020年）。
骨骼肌纤维大致分为慢肌纤维（I型）和快肌纤维（II型），两者具有不同的收缩和代谢特性（Qaisar等人，2016年）。慢肌纤维以氧化代谢为主，耐疲劳，适合持续的低强度活动（Schiaffino和Reggiani，2011年）。而快肌纤维则主要通过糖酵解或氧化-糖酵解产生力量，能够快速而有力地收缩，但容易疲劳（Schiaffino和Reggiani，2011年）。这些功能差异在支配它们的运动神经元以及NMJ上也有明显体现（Schiaffino和Reggiani，2011年）。
最新研究表明，不同类型的肌肉纤维中的NMJ并不完全相同。快肌纤维和慢肌纤维的NMJ在形态和分子上存在显著差异（Seene等人，2017年）。这些差异不仅仅是解剖学上的特点，它们对神经肌肉传递、使用或损伤后的可塑性以及神经肌肉疾病的发病机制有着重要影响（Schiaffino和Reggiani，2011年；Seene等人，2017年）。
本文旨在深入分析NMJ特性与肌肉纤维类型之间的相互作用，探讨它们的结构差异、功能相关性、可塑性以及在疾病状态下的易感性。特别关注快肌纤维和慢肌纤维在这些方面的差异，以及这些差异如何为治疗与年龄相关的肌肉减少、运动神经元疾病和肌病提供新的见解。
需要注意的是，骨骼肌纤维的收缩和代谢特性并非绝对对立，而是一个连续谱。虽然本文为简洁起见使用了“快”和“慢”这两个术语，但实际上它们主要指的是表达不同类型肌球蛋白重链的纤维及其相关的运动单位。快肌纤维包括从高度糖酵解型到氧化-糖酵解型的多种亚型，甚至啮齿动物的IIx型纤维也具有显著的氧化能力（Schiaffino和Reggiani，2011年）。因此，本文讨论的NMJ特性主要适用于那些参与快速高强度收缩的快疲劳纤维和适合持续活动的慢氧化纤维。在可能的情况下，我们会明确指出观察到的NMJ差异是反映了收缩速度的差异、代谢特征的差异，还是两者的共同影响。
NMJ的形态和功能在不同物种之间存在显著差异。例如，啮齿动物的NMJ相对较大且分支较多，而人类的NMJ则较小且结构较简单（Slater，2017年；Davis等人，2022年）。这些差异影响了突触传递特性、安全性以及退化的易感性。本文引用的大多数结构和功能数据来自啮齿动物模型，尤其是小鼠和大鼠，因为它们易于研究且遗传特性易于操作。尽管这些发现提供了宝贵的机制见解，在将其推广到人类时仍需谨慎。在可能的情况下，我会指明每个观察结果所对应的物种，并强调物种间差异可能对解释结果产生的影响。
本文总结了关于不同类型肌肉纤维NMJ结构、信号传导及其与肌肉疾病关联的证据。这些方面之前尚未得到系统分析。通过整合结构、功能和分子数据，我们展示了纤维类型差异对于理解NMJ退化模式的重要性。认识到这些差异对于设计针对肌肉纤维类型的精准干预措施至关重要。
快肌纤维和慢肌纤维NMJ的结构和分子差异
NMJ的形态特征因其所支配的肌肉纤维类型而异。这些结构差异反映了快肌纤维和慢肌纤维在生理功能上的适应。
NMJ的大小与肌肉纤维的直径相关。例如，比目鱼肌的慢肌纤维的NMJ绝对尺寸相对较大，而趾长伸肌（EDL）的快肌纤维的NMJ则较小（Waerhaug和Lomo，1994年；Wood等人，未完成引用）
不同类型肌肉纤维NMJ的功能差异
快肌纤维和慢肌纤维NMJ的形态差异与突触传递和运动表现的关键变化相关。这些适应性变化对于满足这两种纤维类型的不同机械需求至关重要。
快肌纤维在刺激开始时表现出较高的量子释放量，导致其终板电位（EPP）大于慢肌纤维。这种差异提高了神经肌肉传递的安全性
活动诱导的重塑
NMJ在对神经肌肉活动（特别是在耐力训练、固定或神经肌肉电刺激等改变的功能需求下）的反应中表现出显著的可塑性。这种可塑性是骨骼肌适应各种生理和病理状态的基础。
在快肌纤维中，长期暴露于低频刺激（类似于耐力训练的情境）会诱导其向更稳定的结构转变
神经肌肉疾病中的NMJ：纤维类型特异性脆弱性
不同类型肌肉纤维NMJ的结构和功能差异解释了它们在神经肌肉疾病中的不同易感性。值得注意的是，快肌纤维的NMJ往往更早或更严重地发生退化。
分子调控因子和信号通路
多种信号通路调控NMJ的完整性和特异性，其中许多通路在表达或响应上具有纤维类型特异性。
治疗策略和干预措施
鉴于不同类型肌肉纤维的NMJ具有不同的脆弱性，人们正在开发多种治疗策略以增强NMJ的稳定性、延缓退化并促进再神经支配。这些方法包括行为疗法、药物疗法和基因疗法，通常会考虑纤维类型的差异。
未来展望和研究方向
尽管在理解NMJ的结构和功能方面取得了显著进展，但仍有一些关键领域尚未得到充分探索。其中一个未解之谜是NMJ根据肌肉纤维类型而呈现的特异性分子机制。快疲劳纤维（IIb/IIx型）与慢氧化纤维（I型）在NMJ形态和功能上的差异已有充分记录。这些差异反映了运动单位招募模式和活动需求的差异
结论
神经肌肉接头是神经系统与骨骼肌之间的关键接口，其特性取决于其所支配的肌肉纤维类型。快肌纤维和慢肌纤维具有形态和功能上不同的NMJ，这对它们的招募、耐力和疾病易感性有着深远影响。
快肌纤维的NMJ虽然体积较大且具有快速传递能力，但在衰老过程中容易发生碎片化和退化
未引用的参考文献
Allodi等人，2021年；Arbour等人，2017年；Bao等人，2020年；Bo?x等人，2018年；Boido等人，2018年；Darabid等人，2018年；Gonzalez-Freire等人，2014年；Guo等人，2021年；Islam等人，2025年；Kumar等人，2025年；Magalhaes-Gomes等人，2018年；Modol-Caballero等人，2021年；Moloney等人，2014年；Petrie和Suneja，2015年；Phillips，2016年；Soblechero-Martin等人，2021年；York，2017年；Zelada等人，2021年。
CRediT作者贡献声明
Rizwan Qaisar：撰写综述和初稿；监督研究；获取资金；进行正式分析；数据管理；概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
