《Neurotherapeutics》：Targeting pathogenic Th17.1 cells via JAK-STAT3 pathway: A novel approach with tofacitinib for refractory myasthenia gravis
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本研究针对当前免疫疗法无效的难治性重症肌无力（MG）患者，开展了一项为期24周的托法替布（tofacitinib）前瞻性研究。结果显示，这种泛JAK抑制剂通过下调p-STAT3、IL-6和IL-23水平，有效抑制致病性Th17.1细胞，显著改善临床评分和生活质量，同时减少糖皮质激素用量。该研究为难治性MG提供了新的治疗策略，具有重要临床意义。
重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）是一种由自身抗体介导的神经系统自身免疫性疾病，其特征是肌肉无力和易疲劳。尽管现有免疫疗法已显著改善患者生活质量，但约15%的患者对标准治疗无效，成为难治性MG。这些患者面临治疗选择有限、药物副作用大以及新型疗法费用高昂等多重挑战，迫切需要开发更有效、可及性更高的治疗策略。
在MG的发病机制中，自身反应性T细胞，特别是Th17.1细胞亚群，扮演着关键角色。这类细胞不仅参与疾病的发生发展，还表现出对糖皮质激素的耐药性，这可能是导致部分患者治疗效果不佳的重要原因。JAK-STAT信号通路是调节免疫细胞分化和功能的核心通路，其中JAK2/STAT3通路介导IL-6和IL-23等关键细胞因子的信号转导，在Th17细胞分化过程中起着重要作用。
在这项发表于《Neurotherapeutics》的研究中，复旦大学附属华山医院研究团队探索了泛JAK抑制剂托法替布治疗难治性MG的潜在价值。研究人员开展了一项24周的前瞻性研究，纳入19名对常规免疫治疗无效的MG患者，评估托法替布的临床疗效和免疫调节机制。
为阐明研究方法的科学性，研究人员主要采用了以下关键技术：19例难治性MG患者组成的临床队列进行为期24周的干预研究；单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析免疫细胞特征；批量RNA测序（Bulk RNA-seq）检测基因表达变化；流式细胞术分析T细胞亚群和磷酸化STAT3水平；体外Th17.1细胞分化实验验证药物机制；酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞因子浓度。
JAK2和Th17细胞分化在MG患者CD4+T细胞中升高
通过单细胞RNA测序分析，研究人员发现MG患者CD4+T细胞中JAK2表达显著上调，Th17细胞分化相关通路明显富集。进一步分析显示，Th17.1细胞频率与MG疾病严重程度评分（MG-ADL和MGC）呈正相关，表明JAK2介导的Th17.1细胞分化在难治性MG发病机制中起关键作用。
托法替布改善难治性MG临床结局和糖皮质激素反应
临床研究结果显示，托法替布治疗4周后即出现显著临床改善，并持续至24周研究结束。定量MG评分（QMG）、日常活动能力评分（MG-ADL）和复合评分（MGC）均显著降低，生活质量评分（MG-QOL15r）也明显改善。值得注意的是，52.6%的患者达到最小症状表达（MSE），同时泼尼松剂量显著减少，表明托法替布恢复了患者对糖皮质激素的治疗反应。
托法替布抑制患者来源外周血单个核细胞中IL-6和IL-23表达
批量RNA测序分析显示，托法替布治疗后IL-17相关通路显著下调，特别是Th17.1细胞分化的关键细胞因子IL-6和IL-23表达降低。IFN-γ mRNA表达水平显著下降，而JAK2和T-bet mRNA表达呈下降趋势，表明托法替布通过抑制Th17.1细胞分化相关细胞因子发挥治疗作用。
托法替布抑制致病性Th17.1细胞中p-STAT3表达
流式细胞术分析发现，托法替布治疗后CD4+T细胞各亚群中p-STAT3水平均下降，其中Th17.1和Th1细胞下降最为显著。体外实验进一步证实，托法替布特异性抑制Th17.1（IL-17+IFN-γ+）和ex-Th17（IL-17-IFN-γ+）细胞分化，而不影响经典Th17（IL-17+IFN-γ-）细胞，同时降低炎症因子IL-17A和GM-CSF的分泌。
研究结论表明，托法替布通过抑制JAK-STAT3信号通路，特异性靶向致病性Th17.1细胞，恢复难治性MG患者的免疫平衡。这种治疗策略不仅显著改善临床症状和生活质量，减少糖皮质激素用量，而且为难治性MG提供了新的治疗方向。值得注意的是，托法替布对Th17.1细胞的选择性抑制作用，与传统Th17细胞靶向治疗相比，可能具有更好的治疗效果和安全性。
该研究的创新之处在于首次在临床层面验证了JAK抑制剂治疗难治性MG的有效性，并深入阐明了其通过调节Th17.1细胞病理功能的作用机制。这些发现不仅为难治性MG的治疗提供了新选择，也为理解MG发病机制和开发靶向免疫治疗策略提供了重要科学依据。然而，研究也存在单中心、样本量有限等局限性，需要更大规模的随机对照试验进一步验证托法替布在MG治疗中的价值和安全性。
