《Neuropsychopharmacology》：Oxytocin neurons in the anterior and posterior paraventricular nucleus have distinct behavioral functions and electrophysiological profiles
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本研究针对催产素（Oxytocin）在社交行为中兼具促进亲近与诱发回避的双重作用这一科学难题，通过行为学与电生理学相结合的方法，揭示了小鼠下丘脑室旁核（PVN）前区（aPVN）与后区（pPVN）的催产素神经元在调控应激诱导的社交回避和基础社交亲近行为中扮演不同角色。研究人员发现，敲低aPVN的催产素能缓解应激雌鼠的社交回避，而敲低pPVN的催产素则削弱未应激鼠的社交亲近；电生理记录进一步显示aPVN与终纹床核（BNST）的催产素神经元具有更高的兴奋性。该研究为理解催产素行为效应的脑区特异性提供了重要证据，对开发相关精神疾病疗法具有启示意义。
催产素（Oxytocin）作为一种著名的神经肽，长期以来被誉为“爱的激素”，因其在促进亲社会行为、母婴 bonding 以及缓解焦虑方面的作用而备受关注。然而，越来越多的证据表明，催产素的作用远非如此简单，它有时也会增强焦虑相关行为，这为将其开发为治疗药物带来了挑战。“社会显著性假说”试图解释这种矛盾现象，认为催产素的作用高度依赖于环境背景。在友好环境中，它促进社交亲近；而在敌对环境中，它可能驱动回避行为。这种双重效应被认为是由表达催产素受体（Oxytocin Receptor）的不同神经元群体所介导的。然而，一个关键问题悬而未决：催产素这些看似对立的行为效应，是否也源于分泌催产素本身的神经元存在功能各异的群体？下丘脑室旁核（Paraventricular Nucleus of the Hypothalamus, PVN）是大脑中催产素的主要来源地，它发出投射到中脑边缘多巴胺系统和延伸杏仁核等关键脑区，深刻影响社交行为。先前研究发现，社会挫败应激（Social Defeat Stress）能增加PVN前部（anterior PVN, aPVN）而非后部（posterior PVN, pPVN）催产素神经元的活性，这提示aPVN和pPVN的催产素神经元可能功能不同。
为了直接验证这一假说，并深入探究其背后的神经机制，由Brian C. Trainor领导的研究团队在《Neuropsychopharmacology》上发表了他们的最新研究成果。他们以加州鼠（Peromyscus californicus）和OxtCre转基因小鼠为模型，综合运用行为学分析、区域特异性基因敲低和脑片膜片钳电生理记录等技术，首次系统地比较了aPVN与pPVN催产素神经元在行为功能和电生理特性上的差异。
研究人员首先通过免疫组化确认了催产素神经元在PVN前、后区的分布存在解剖学差异。接着，他们在加州鼠中，使用反义寡核苷酸（Antisense Morpholino Oligonucleotides）分别特异性敲低aPVN或pPVN内的催产素合成。行为学实验获得了令人兴奋的发现：在经历社会挫败应激的雌性加州鼠中，敲低aPVN的催产素能显著增加其社交亲近行为并减少社交警觉（Social Vigilance），而对未应激的雌鼠则无影响。相反，在未应激的雄性和雌性加州鼠中，敲低pPVN的催产素则会普遍降低其社交亲近行为。这些结果清晰地表明，aPVN的催产素主要参与应激情境下的社交回避反应，而pPVN的催产素则基础性地维持着正常的社交亲近动机。
为了从神经元活动特性层面解释这些行为差异，研究团队在OxtCre小鼠上对aPVN、pPVN以及已知参与社交回避的终纹床核（Bed Nucleus of the Stria Terminalis, BNST）的催产素神经元进行了全细胞膜片钳记录。电生理数据揭示了显著的区域异质性：aPVN和BNST的催产素神经元表现出更高的自发性突触后电流（sPSC）频率，并对电流注射产生更强的动作电位发放反应，显示出更高的内在兴奋性。而pPVN的催产素神经元则具有较低的sPSC频率和兴奋性。此外，aPVN和BNST的催产素神经元表现出类似magnocellular（大细胞）神经元的瞬时外向整流特性，而pPVN神经元则更符合parvocellular（小细胞）神经元的特征。这些电生理特征表明，aPVN的催产素神经元在功能特性上更接近于BNST的催产素神经元，而非与之相邻的pPVN催产素神经元。
本研究采用的关键技术方法包括：
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使用反义吗啉代寡核苷酸进行脑区特异性（aPVN或pPVN）催产素基因敲低，并在加州鼠模型上进行行为学验证（社交互动测试）。
- 2.
利用Oxt-IRES-Cre小鼠与报告基因小鼠交配，特异性标记并识别催产素神经元。
- 3.
应用脑片全细胞膜片钳技术，系统比较aPVN、pPVN和BNST中催产素神经元的固有电生理特性（如sPSC、膜电容、膜电阻、静息膜电位、放电频率等）。
- 4.
通过免疫组织化学方法验证催产素敲低效率及神经元定位。实验动物主要为加州鼠和C57BL/6J背景的转基因小鼠。
敲低aPVN催产素缓解应激诱导的社交回避
在雌性加州鼠中，研究人员发现社会挫败应激能特异性激活aPVN而非pPVN的催产素神经元。通过向aPVN注射催产素反义吗啉代，他们成功降低了该脑区的催产素免疫反应活性，且效果具有区域特异性。行为学结果显示，敲低aPVN催产素能显著逆转社会挫败应激对雌鼠社交行为的不利影响：应激雌鼠的社交亲近时间增加，而指向陌生同类（但无法直接接触）的警觉行为时间减少。这些效应特异于社会性刺激，因为对空笼子的探索、在旷场中的活动度和焦虑样行为（中心区域停留时间）均未受影响。这表明aPVN催产素神经元的活动是应激诱导社交回避的必要因素。
敲低pPVN催产素损害基础社交亲近
在未经历应激的雄性和雌性加州鼠中，敲低pPVN的催产素则导致了不同的行为模式。敲低操作同样有效且特异性地降低了pPVN的催产素水平。行为上，这导致小鼠在社交互动测试中花费在与陌生同类互动区域的时间显著减少，即基础社交动机受损。这一效应没有性别差异。同样，此操作并未影响社交警觉、对空笼的反应、自发活动或焦虑样行为。这说明pPVN来源的催产素对于维持正常的、非应激状态下的社交亲近行为至关重要。
aPVN与pPVN催产素神经元具有显著电生理差异
电生理学分析为上述行为学差异提供了机制性解释。对OxtCre小鼠脑片的记录发现：
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突触输入：aPVN催产素神经元的自发性突触后电流（sPSC）频率显著高于pPVN神经元，甚至高于PVN内的非催产素神经元。BNST催产素神经元的sPSC频率也较高。这表明aPVN和BNST的催产素神经元接收更密集的突触输入或受到更强的调控。
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内在兴奋性：在应对阶跃电流注射时，aPVN和BNST的催产素神经元比pPVN神经元产生更高频率的动作电位，表明其固有兴奋性更强。
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膜特性：pPVN催产素神经元的静息膜电位比aPVN神经元更超极化，膜电阻也更低。aPVN神经元较高的膜电阻可能使其对突触输入更敏感。
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电流特性：aPVN和BNST催产素神经元表现出明显的瞬时外向整流，这是magnocellular神经元的典型特征之一，而pPVN神经元则缺乏此特性，更符合parvocellular神经元的电生理表现。
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兴奋/抑制平衡：在所有脑区的催产素神经元中，自发性兴奋性突触后电流（sEPSC）的频率均高于自发性抑制性突触后电流（sIPSC），但pPVN神经元的这两种输入事件都更少。
研究结论与意义
本研究通过精密的实验设计，有力地证实了PVN内催产素神经元并非同质化的群体，而是沿着前-后轴存在显著的功能和生理异质性。aPVN的催产素神经元在应激背景下促进社交回避和警觉，其电生理特性（高兴奋性、magnocellular特征）与已知驱动回避的BNST催产素神经元相似；而pPVN的催产素神经元则基础性地支持社交亲近行为，其电生理特性（较低兴奋性、parvocellular特征）则有所不同。这项工作突破了传统上仅根据细胞大小（magnocellular vs. parvocellular）对PVN催产素神经元进行二元分类的局限，强调了解剖位置（前部 vs. 后部）在决定其功能中的关键作用。研究结果深化了我们对催产素系统复杂性的理解，为解释其在特定环境（如应激）下产生看似矛盾的行为效应提供了具体的神经环路基础，对未来开发针对焦虑、抑郁或社交障碍等精神疾病、能够精准调控特定催产素神经通路的新型治疗策略具有重要的指导意义。
